Hans Förstl


Ursachen und Behandlungskonzepte der Demenzen:

Entwicklungen, Gegenwart und Zukunft


zum
„3. Altenbericht der Bundesregierung“
2000
 
1.    Einleitung: die numerische Größe des Problems

2.    Forschung und Versorgung: Entwicklungen der letzten Dekade
2.1     Trends wissenschaftlicher Arbeit im Spiegel der Publikationen
2.2    Alzheimer Zentren: Bindeglied zwischen Forschung und Versorgung
2.3    Hausarzt und Demenz
2.4    Real existierende Versorgungssituation

3.     Aktuelle Aspekte der Grundlagenforschung
3.1     Epidemiologie
3.2     Genetik und Molekularbiologie

4.    Aktuelle Aspekte der Klinik: Demenzformen und -stadien
4.1    Leichte kognitive Beeinträchtigung
4.2    Alzheimer Demenz
4.2.1    Symptomatik
4.2.2    Neurobiologie
4.3    Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz
4.4    Fokal beginnende kortikale Hirnatrophien
4.5    Vaskuläre Demenzen
4.5.1    Symptomatik und Neurobiologie
4.5.2    Prävention und Therapie
4.6    Demenz bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
4.7    AIDS-Demenz
4.8    Andere Demenzformen

5.    Aktuelle Aspekte der Demenztherapie
5.1    Pharmakotherapie
5.1.1    Nootropika
5.1.2    Cholinerge Behandlungsstrategien
5.1.3    Psychopharmakotherapie nicht-kognitiver Störungen
5.2    Psychosoziale Behandlungsansätze
5.2.1    Basisverhalten und strukturelle Programme
5.2.2    Umgang und Umfeldstrukturierung
5.2.3    Arbeit mit Angehörigen

6.    Zur Zukunft von Forschung und Versorgung
6.1    Vom normalen zum pathologischen Altern
6.2    Von Epiphänomenen zur Ätiologie, von symptomatischer Behandlung zur Prävention
6.3    Ethische Probleme
6.3.1    Selbstbestimmung des Demenzkranken
6.3.2    Ethische Grundlagen der Basisbetreuung
6.3.3    Unterlassung von Behandlungsmaßnahmen
6.3.4    Aktive Euthanasie und ärztliche Suizidbeihilfe
6.3.5    Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Demenzkranken

7.    Referenzen
 

1.    Einleitung: die numerische Größe des Problems

Mit den Veränderungen der Altersstruktur unserer Bevölkerung sind Demenzen zu einem gravierenden sozialen und gesundheitspolitischen Problem geworden, dessen Bedeutung noch weiter anwachsen wird. Die Prävalenz der Demenzen steigt exponentiell mit dem Alter an und beträgt bei den Über-65jährigen zwischen 6,5 und 8,7 Prozent. Dies entspricht einer Gesamtzahl von 830.000 bis 1,1 Millionen manifest an einer Demenz Erkrankten in der Bundesrepublik. Die Rate der jährlichen Neuerkrankungen liegt in der Altenbevölkerung bei zwischen 1,4 und 2 Prozent (Gao et al., 1998; Jorm und Jolley, 1998; Launer et al., 1999). Damit manifestieren sich in Deutschland im Verlauf von 12 Monaten bei 170.000 bis 240.000 Menschen dementielle Erkrankungen. Demenzen sind einer der wichtigsten Gründe für die Entstehung von Pflegebedürftigkeit und die Hauptursache für eine Inanspruchnahme von Pflegeheimen (Bickel,1996). Jährlich werden etwa bis zu 25 Prozent der zuvor in Privathaushalten lebenden Demenzkranken in Pflegeheime eingewiesen, in denen sie im Mittel zwischen 2,6 bis 3,1 Jahre verbringen. Anders als vor einigen Jahren übersiedeln jetzt zwei Drittel bis drei Viertel der Patienten im Verlauf der Erkrankung in ein Pflegeheim (Bickel, 1995).

Sollten in den kommenden Jahrzehnten keine nachhaltigen Erfolge in der Prävention und Therapie der Demenzen erzielt werden können, so wird sich die Krankenzahl in Deutschland aufgrund der demographischen Entwicklung bis zum Jahr 2040 um wenigstens eine weitere halbe Millionen erhöhen. Bei einem weiteren Rückgang der Sterblichkeit ist auch eine Erhöhung der Krankenzahl um den Faktor 3 nicht auszuschließen (Dinkel,1996).
 

2.    Forschung und Versorgung: Entwicklungen der letzten Dekade

2.1    Trends wissenschaftlicher Arbeit im Spiegel der Publikationen.

In den letzten zehn Jahren wurden weit mehr als 20.000 wissenschaftliche Arbeiten zu den Stichworten Demenz und/oder Alzheimer-Krankheit publiziert und in Excerpta Medica erfaßt. Publikationen sind ein leicht zu quantifizierender Indikator wissenschaftlicher Arbeit. Die jährliche Steigerungsrate der Publikationen betrug etwa zehn Prozent und war in den Grundlagenwissenschaften höher als bei den klinischen Studien. 40 Prozent der Publikationen stammte aus den Vereinigten Staaten, 10 Prozent aus Großbritannien, 7 Prozent aus Japan, 5 Prozent aus der Bundesrepublik Deutschland, 4 Prozent aus Frankreich und jeweils 3 Prozent aus Italien, Schweden und den Niederlanden.

Nachdem H. Lauter und H. Häfner in Deutschland viele Jahre nahezu allein die Bedeutung der klinischen Demenzforschung betonten, wurde dieses attraktive und lukrative Thema – ermutigt durch die Erfolge der Grundlagenforschung - in der „Dekade des Gehirns“ an vielen psychiatrischen und neurologischen Einrichtungen wiederentdeckt. Tabelle 1 zeigt die Verteilung der in Deutschland zwischen 1991 und 1998 entstandenen und durch
 Excerpta Medica erfaßten Publikationen zum Thema Demenz bzw. Alzheimer-Krankheit. Aufgeführt sind ausschließlich Orte, an denen im genannten Zeitraum mehr als zehn Publikation in Wissenschaftsjournalen mit Peer-Review-System erschienen (Koautorenschaft wurde nicht bewertet). Auf die namentliche Nennung einzelner Arbeitsgruppen wird hier verzichtet.
•    Heidelberg, Mannheim und München waren die zahlenmäßig produktivsten Forschungsstandorte, gefolgt von Frankfurt, Berlin, Hamburg und Würzburg.       
Thematisch lassen sich eindeutige regionale Schwerpunkte feststellen:
•    In der Epidemiologie führte nach Zahl der Publikationen Berlin vor Mannheim;
•    in der Molekularbiologie weist Heidelberg eine mehr als doppelt so hohe Zahl an Publikationen wie Hamburg oder Mannheim auf;
•    in der Anatomie und Pathologie liegt Frankfurt am Main an der Spitze  noch vor Leipzig;
•    nuklearmedizinische und radiologische Arbeiten wurden vor allem in Köln vorgelegt;
•    in der Neurophysiologie führt Würzburg vor Mannheim und Lübeck, wobei insgesamt wenige Arbeiten vorgelegt wurden;
•    auch zur Neuropsychologie dementieller Erkrankungen finden sich nur wenige Studien, die vor allem aus München, Erlangen  und Aachen stammen;
•    deutlich mehr Arbeiten wurden zu Problemen der klinischen Diagnostik publiziert, vor allem aus München und Mannheim;
•    pharmakotherapeutische Aspekte wurden bevorzugt in Frankfurt, München und Mannheim bearbeitet;
•    Lücken bestehen in den Bereichen "nicht-pharmakologische" Therapie, Versorgungsforschung, Forensik und Ethik.
Die Klinische Forschung der letzten zehn Jahre hat erstens zu einer klareren Herausarbeitung wesentlicher Krankheitskonzepte geführt und zweitens zur erfolgreichen Erprobung symptomatischer Behandlungsmaßnahmen. Die Grundlagenwissenschaften haben hierzu einen gewissen Beitrag geleistet, weit bedeutender sind jedoch jene Erkenntnisse über basale Krankheitsmechanismen, die bisher noch nicht in die Praxis umgesetzt werden konnten, deren Anwendung noch bevorsteht. Epidemiologische Forschungsergebnisse über die Risikofaktoren dementieller Erkrankungen, einige zukunftsweisende molekularbiologische Forschungsresultate, klinische Krankheitskonzepte und symptomatische Therapiemöglichkeiten werden in den Kapiteln 3, 4 und 5 skizziert.
 
hier: Tabelle 1
 

2.2 Alzheimer Zentren – Bindeglied zwischen Forschung und Versorgung.

1986 wurde an der Psychiatrischen Klinik der TU München die erste Gedächtnissprechstunde ("Memory Clinic") Deutschlands ins Leben gerufen.  Im Verlauf der letzten zehn Jahre erkannte man die Bedeutung solcher spezialisierter Einrichtungen für die Versorgung der Bevölkerung und  für die Forschung auch an anderen universitären und nicht-universitären Zentren. Nach einer bisher nicht publizierten Umfrage (Lautenschlager und Kurz, pers.Mitteilung) verfügen alle der nunmehr über 20 Gedächtnissprechstunden in der Bundesrepublik über die Möglichkeit einer eingehenden neuropsychologischen Diagnostik sowie über neurophysiologische und andere apparative Untersuchungsmöglichkeiten. An acht der Zentren können die Patienten mit funktionell bildgebenden Verfahren untersucht werden. Am Alzheimer Zentrum der TU München werden jährlich mehr als 300, an der Psychiatrischen Universitätsklinik der Universitätsklinik Frankfurt/Main mehr als 200 neue Patienten untersucht und behandelt, an den Universitätskliniken in Hamburg und Heidelberg sowie den Memory Kliniken in Essen, am Albertinen-Krankenhaus Hamburg, und im Max-Planck-Institut für Neurologische Forschung Köln werden jährlich zwischen 100 und 200 neue Patienten bei den Klinikern und Forschern gesehen. Bei deutlich mehr als 50 Prozent der Patienten wurde klinisch eine Alzheimer Demenz diagnostiziert, bei 15 Prozent eine vaskuläre Demenz, bei jeweils weniger als 5 Prozent andere Formen manifester Demenzerkrankungen. Einen erheblichen Anteil nahmen Patienten mit leichten kognitiven Defiziten ein, bei denen keine klare Diagnose gestellt werden konnte. An allen Einrichtungen wird eine Angehörigenberatung durchgeführt und Trainingsmaßnahmen für Patienten und Angehörige angeboten. Eine gemeinsame Forschungsstrategie und –kooperation hat sich noch nicht herausgebildet. Die in Gedächtnissprechstunden untersuchten Patienten sind nicht repräsentativ für die Gesamtzahl der Demenzkranken. Die Versorgung durch diese Kompetenzzentren ist in keiner Weise flächendeckend.



2.3 Hausarzt und Demenz.

Bei derzeit etwa 1 Million manifest Erkrankter entfallen etwa 25 Patienten auf einen Hausarzt, der selbst über einfache Grundlagen der Diagnostik und Behandlung dementieller Erkrankungen oft nur unzureichend informiert ist. Dies liegt zum großen Teil daran, daß es bisher nicht gelungen ist, grundlegende bisher erzielte Forschungserkenntnisse ausreichend in die Praxis zu vermitteln. Selbst Fachärzte führen oft keine konsequente Diagnostik und somit auch keine adäquate Therapie durch (Hallauer, 1999). Diese Zurückhaltung bei Diagnose und Behandlung wird in den letzten Jahren meist mit folgenden drei Argumenten begründet, die uns jedoch als nicht haltbar erscheinen:
•    ein erfahrener Diagnostiker kann auf Diagnose- und Therapiestandards verzichten;
•    eine Diagnose nütze nichts, da sie aufgrund fehlender therapeutischer Möglichkeiten keine Konsequenzen habe;
•    die Kosten werden von der Krankenversicherung nicht getragen.

Hausärzte spielen in der Versorgung von Demenzkranken nicht nur deshalb eine Schlüsselrolle, weil sie aufgrund der hohen Zahl von Patienten, der somatischen Komorbidität und der im Krankheitsverlauf wachsenden Erfordernis von Hausbesuchen hauptverantwortlich für die medizinische Langzeitbetreuung sind. Sie sind für die an einer Demenz erkrankten Patienten  in der Regel auch die ersten Kontaktpersonen im medizinischen Versorgungssystem und nehmen damit entscheidenden Einfluß auf das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen. Wie sie diese Rolle bei der Erkennung, Diagnose und Behandlung von Demenzen wahrnehmen, ist lediglich bruchstückhaft aus wenigen Untersuchungen bekannt,  deren Resultate zudem wegen der verschiedenartigen und oft alltagsfernen methodischen Ansätze nur begrenzten Aufschluß über die Versorgungsrealität geben können.

Grundsätzlich sollten Hausärzte am besten in der Lage zu sein, dementielle Störungen frühzeitig zu erkennen, da sie regelmäßig von der Mehrheit der Altenbevölkerung konsultiert werden und häufig seit Jahren mit ihren Patienten vertraut sind. Eine Reihe von Studien weckt aber Zweifel an der rechtzeitigen Entdeckung und Diagnose. International übereinstimmend ergibt sich nämlich, daß die Spezifität der hausärztlichen Einschätzung von Demenzen zwar hoch  ist, die Sensitivität hingegen gering (Eefsting et al. 1996, Mant et al. 1988, O´Connor et al. 1988, Wind et al. 1994). Das heißt, 80-100 % der Patienten, die der Hausarzt als dement beurteilt, leiden tatsächlich an einer Demenz. In vielen Fällen jedoch – die Mehrzahl der Studien spricht von 40-60 % - wird eine Demenz vom Hausarzt übersehen. Eine jüngst von Sandholzer et al. (1999) in 67 Allgemeinpraxen aus dem Raum von Hannover und Leipzig durchgeführte Untersuchung erbrachte noch ungünstigere Ergebnisse. Bemessen an einem kognitiven Screening, betrug die Sensitivität der hausärztlichen Einschätzung nur 14 %. Bei 86 % der im Testverfahren auffälligen und somit möglicherweise an dementiellen Störungen leidenden Patienten waren dem Hausarzt die kognitiven Beeinträchtigungen nicht bekannt. Ähnliche Resultate wurden in einer Studie mit Fallvignetten erzielt (Sandholzer und Stoppe 1996), in der nur 14,4 % der Hausärzte bei der Schilderung leichter kognitiver Defizite und 41,5 % bei der Schilderung einer mittelgradigen Demenz den Verdacht auf eine dementielle Entwicklung äußerten.

Zahlreiche Gründe dürften zu dieser ungenügenden Treffsicherheit, die insbesondere auf eine mangelhafte Früherkennung leichterer Demenzstadien zurück geht (O´Connor et al. 1988), beitragen. Nach einer französischen Studie an 300 Allgemeinmedizinern  fehlt es teilweise an grundlegenden Kenntnissen (Ledésert & Ritchie 1994). Nur 30 % der befragten Ärzte war die Existenz klinischer Diagnosekriterien wie DSM-III-R bewußt; nur 12 % gaben an, sie im Praxisalltag heranzuziehen. Die Zahl der dementen Patienten, die sie im Verlauf eines Jahres sehen, bezifferten sie im Mittel auf sechs Fälle, was auf eine erhebliche Unterschätzung der Häufigkeit von Demenzerkrankungen hindeutet. Kurze kognitive Screeningverfahren, die ebenso wie Fremdanamnesen bisher offenbar kaum Eingang in die Primärversorgung gefunden haben (Sandholzer & Stoppe 1996, Hallauer et al. 1999), verwendeten nach eigenen Angaben nur 28 % der Ärzte. Wenn keine aktive Frühdiagnose betrieben wird, können viele Demenzen in den Anfangsstadien der Aufmerksamkeit entgehen, da die Patienten nur selten über zunehmende Gedächtnisstörungen klagen und die Angehörigen gewöhnlich erst bei stärker fortgeschrittenen Beeinträchtigungen initiativ werden. So stellte O´Connor (1994) fest, daß  ältere Patienten mit leichter Demenz auf gezielte Nachfrage zwar großenteils Gedächtnisprobleme einräumten, diese jedoch bagatellisierten und in keinem Fall spontan im Kontakt mit dem Arzt zur Sprache brachten. Die betreuenden Angehörigen bemerkten durchaus die Einbußen, hielten sie aber für eine unausweichliche Begleiterscheinung des hohen Lebensalters, über die sich nur wenige mit einem Arzt verständigten.

Eine Studie in Mannheimer Allgemeinpraxen (Cooper et al. 1992) legt hingegen den Schluß nahe, daß es nicht so sehr die fehlende Vertrautheit mit dem Zustand der Patienten ist, die einen bedeutsamen Einfluß auf die Diagnosegenauigkeit nimmt, sondern möglicherweise die fehlende Vertrautheit mit den Diagnosekriterien. Denn eine Einschätzung der kognitiven Störungen anhand eines kurzen Leitfadens, in dem die Demenzschweregrade umgangssprachlich charakterisiert wurden, führte zur korrekten Identifikation von mehr als 90 % der Demenzkranken (99 % der schweren und 79 % der leichten Formen). Den Hausärzten ist danach der kognitive Zustand ihrer Patienten wesentlich besser bekannt, als die zuvor genannten Resultate vermuten lassen. Sie scheinen die Diagnose Demenz aber sehr zurückhaltend zu verwenden und den fortgeschrittenen, von Pflege- und Beaufsichtigungsbedürftigkeit gekennzeichneten Erkrankungsstadien vorzubehalten.

Gleichwohl bleiben Konsequenzen aus. Auch wenn sie Verschlechterungen der kognitiven Fähigkeiten bei ihren älteren Patienten beobachten, nehmen die Hausärzte häufig zunächst eine abwartende Haltung ein. Es scheint die Meinung vorzuherrschen, eine Behandlung verspreche so wenig Aussichten auf Erfolg, daß der Patient aus der Diagnose einer Demenz keinen Nutzen ziehen könne. Für alle Beteiligten sei es deshalb um so besser, je weniger man zumindest in den frühen Krankheitsstadien darüber spreche und zur Abklärung der Störungen und ihrer Behandlung unternehme (O´Connor 1994). Nur in einem geringen Teil der Fälle wird eine weitere Diagnostik und Therapie eingeleitet, selbst wenn die Resultate einer objektiven Leistungsprüfung vorliegen (Sandholzer et al. 1999). Bildgebende und andere apparative Diagnoseverfahren werden bei beginnenden bzw. leichten Störungen selten in Erwägung gezogen. Sofern sie zum Einsatz kommen, geschieht dies erst im schwereren Stadium der Erkrankung und auch dann in unzureichendem Umfang (Hallauer et al. 1999).

In der hausärztlichen Behandlung von Demenzen dominieren unspezifische Nootropika (Hallauer et al. 1999), die ungeachtet der zugleich bestehenden Skepsis bezüglich ihrer Wirksamkeit bevorzugt verordnet werden (Stoppe & Sandholzer 1996). Spezifisch wirksame Medikamente mit nachgewiesenen Therapieeffekten wie die von Fachgesellschaften empfohlenen Acetylcholinesterasehemmer haben sich in der Primärversorgung noch nicht durchgesetzt. Häufig werden hingegen Psychopharmaka, bevorzugt Sedativa und Neuroleptika, verordnet (Hallauer et al. 1999). Repräsentative Studien zum Überweisungsverhalten der Hausärzte fehlen bisher. Aus den auf die Befragung von Angehörigen Demenzkranker gestützten Ergebnissen einer Feldstudie ist zu schließen, daß zwar alle durch einen Hausarzt betreut werden, daß aber nur ein Drittel der älteren Patienten im Krankheitsverlauf fachärztliche Behandlung in Anspruch nimmt (Bickel 1995). Die Inanspruchnahmerate verhält sich invers zur sozialen Schichtzugehörigkeit und zum Alter bei Erkrankungsbeginn. Entwickelt sich die Demenz im Alter von weniger als 75 Jahren, wird in wenigstens zwei Drittel der Fälle ein Facharzt zu Rate gezogen, während die Anteile mit zunehmendem Alter steil auf schließlich nur knapp mehr als 10 % unter den über 90jährigen abfallen.       

Die größten Chancen auf umfassende und sachgerechte Versorgung scheinen jüngere Patienten zu haben. Bei Hochbetagten, die die überwiegende Mehrheit der Patienten stellen und oft ausschließlich durch den Hausarzt betreut werden, setzen diagnostische Maßnahmen  vielfach zu spät ein, sind unzureichend oder werden gänzlich vernachlässigt, da man glaubt, keine geeigneten therapeutischen Konsequenzen ziehen zu können. Die Defizite im diagnostischen und therapeutischen Bereich verlangen nach einer besseren Vermittlung des Kenntnisstandes auf die Ebene der Primärversorgung.







2.4 Real existierende Versorgungssituation.

Die Last der Pflege liegt immer noch vorrangig bei den Angehörigen der Patienten. Derzeit besteht ein nicht-linearer Zusammenhang zwischen dem Verlauf der Erkrankung und den entstehenden Kosten, da im schweren Demenzstadium häufig eine stationäre Pflege erforderlich ist (Hallauer, 1999). Linear jedoch steigt für die pflegenden Angehörigen die Zahl der verlorenen Arbeitstage mit der Schwere der Erkrankung an (Souêtre et al., 1999). Diese pflegenden Familienangehörigen sind es auch, die den mit Abstand höchsten Kostenanteil der Erkrankung tragen: Etwa 25 Prozent des Einkommens einer Familie sind zur Pflege eines demenzkranken Angehören aufzuwenden (Cavallo und Fattore, 1997), wobei sich die Kosten durch den immensen Zeitaufwand ergeben. Indirekte Kosten durch streß-erkrankungsbedingte berufliche Ausfallzeiten sind hierbei nicht eingerechnet. Die Entlastung der Angehörigen durch Pflegehilfe ist zur Stabilisierung der häuslichen Versorgung von großer Bedeutung. Insgesamt belaufen sich die Kosten der Demenz in der Bundesrepublik derzeit auf etwa 20 Milliarden DM pro Jahr. Unter Berücksichtigung indirekter Kosten übersteigen die jährlichen Aufwendungen für Demenzkranke 50 Milliarden DM.

Ein schwerwiegender Fehler bestand bislang sicherlich darin, daß bei der Beratung zur Erstellung und bei der Entwicklung von Leitlinien zur Diagnose und Therapie auf eine direkte Einbeziehung der Kostenträger und der politischen Entscheidungsträger verzichtet wurde. Zu tief sitzt die Angst niedergelassener Ärzte, für die Kosten einer sachgerechten medizinischen Versorgung selbst finanziell aufkommen zu müssen, wodurch bereits eine Mehrklassenmedizin in der Behandlung dementer Patienten entstanden ist. Die Versorgungssituation hat sich gerade im Bereich der Demenzen zum Nachteil der Patienten entwickelt, und die Lage wird zunehmend komplizierter durch eine Zerfaserung der Verantwortung zwischen Kranken-, Renten- und Pflegeversicherungen. Dies verhindert die Entwicklung eines therapeutischen und präventiven Gesamtkonzepts nach der Virchowschen Devise, große Probleme verlangten große Lösungen (Ebrahim, 1999).
 

3.    Aktuelle Aspekte der Grundlagenforschung

3.1    Epidemiologie dementieller Erkrankungen.

Bezüglich der Inzidenz konnte in mehreren Metaanalysen (Gao et al., 1998; Jorm und Jolley, 1998; Launer et al., 1999) ein exponentieller Anstieg dementieller Erkrankungen (und vor allem der Alzheimer Demenz) bis zum Alter von 90 Jahren aufgezeigt werden. Eine prinzipielle Schwierigkeit von epidemiologischen Untersuchungen besteht in der Differenzierung zwischen dem allgemeinen Demenzsyndrom und der zahlenmäßig bedeutendsten Demenzform, der Alzheimer-Krankheit. Während sich für andere Demenzformen, wie etwa für die vaskulären Demenzen und die Creutzfeldt-Jakobsche Erkrankung, in einer sorgfältigen Testung und apparativen Untersuchung positive Anhaltspunkte finden lassen, zeichnet sich die Alzheimer-Krankheit klinisch gerade durch das Fehlen bestimmter diagnostischer Merkmale aus, die in epidemiologischen Studien eine zuverlässige Identifikation erlauben könnten. Damit ergibt sich zwingend, daß eine Differenzierung zwischen Demenz insgesamt und der Alzheimer-Krankheit in derartigen Untersuchungen unscharf bleibt.

Risikofaktoren. In groß angelegten Untersuchungen konnte eine Reihe wesentlicher Risikofaktoren für die Manifestation eines Demenzsyndroms bzw. einer Alzheimer Demenz nachgewiesen werden. Beispielhaft sind in Tabelle 2 die Ergebnisse der Metaanalyse von Launer et al. (1999) dargestellt.

Tabelle 2. Risikofaktoren für die Manifestation einer Demenz (allgemein) und Alzheimer Demenz (AD), gekürzt nach Ergebnissen der EURODEM Studien (Launer et al., 1999)

...

Die Ergebnisse dieser Metaanalyse der prospektiven, populationsbezogenen EURODEM Studien an Personen über 65 Jahren beruhen auf einer Gesamtbeobachtungsdauer von "28.768 Personenjahren". Weibliches Geschlecht, Rauchen (vor allem bei Männern) und schlechtere Ausbildung erhöhten die Risiken, an einer Alzheimer Demenz zu erkranken signifikant. Die Effekte waren für das Demenzsyndrom (allgemein) weniger ausgeprägt. Einen signifikanten Einfluß von Schädel-Hirntraumata oder einer positiven Familienanamnese auf das Demenzrisiko ließ sich in dieser Analyse nicht finden.


Wie bereits einleitend erwähnt, ist das Alter der unbestrittene Hauptrisikofaktor für das Demenzsyndrom im allgemeinen wie auch für die Alzheimer-Krankheit im besonderen (van Duijn, 1996; Bickel, 1997). Weibliches Geschlecht stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Manifestation einer Alzheimer Demenz dar; dieser Effekt wird jedoch durch die höhere Lebenserwartung der Frauen beeinflußt. Männliches Geschlecht gilt als Risikofaktor für die Manifestation einer vaskulären Demenz (Letenneur et al., 1994; Yoshitake et al., 1995).  Der Risikofaktor eines höheren Alters der Mütter (Rocca et al., 1991; Fratiglioni et al., 1993) und Väter (Bertram et al., 1998) für die Manifestation einer Demenz bei den Nachkommen konnte noch nicht übereinstimmend bestätigt werden. In der vorgestellten Metaanalyse von Launer et al. (1999) war es nicht gelungen, einen Zusammenhang zwischen "Familiarität" einer Demenz und Erkrankungsrisiko herzustellen, jedoch konnten in der letzten Dekade eine Reihe molekulargenetischer Risikofaktoren identifiziert werden, die - vor allem, aber nicht ausschließlich - für die Manifestation präseniler, wenig prävalenter Demenzformen relevant sind. Ein autosomal dominanter Vererbungsmodus etwa der Chorea Huntington (Veitstanz) war seit langem bekannt. Inzwischen gelang es ebenfalls, familiäre Formen, auch vaskulärer Demenzen und der Creutzfeldt-Jakobschen Erkrankung zu beschreiben. Nur bei wenigen Familien mit dem Phänotyp einer präsenilen Alzheimer Demenz waren autosomal dominante Mutationen mit hoher Penetranz, nämlich auf Chromosom 21 im Bereich des Amyloidvorläuferproteins, auf Chromosom 14, im Bereich des Präsenilin-1-Gens  und auf Chromosom 1 im Bereich des Präsenilin-2-Gens, festzustellen. Zu diesen Mutationen wird im folgenden Abschnitt Genetik und Molekularbiologie (3.2) genauer Stellung genommen. Waren derartige autosomal dominante Mutationen nur bei wenigen Familien nachzuweisen, so sind die Isoformen des Apolipoprotein E (ApoE2, ApoE3, ApoE4) Risikomodulatoren, die für eine große Zahl von Menschen bedeutsam sind. Günstig ist das Vorliegen der Isoformen ApoE2 und ApoE3 während die Isoform ApoE4 mit einem höheren Risiko an einer Demenz – vor allem Alzheimer Demenz – zu erkranken, assoziiert ist. Eine Heterozygotie für ApoE4 (z.B. ApoE4/ApoE3) geht mit einem etwa zweifach erhöhten Risiko, in einem bestimmten Alter an einer Demenz zu erkranken, einher, Homozygotie (ApoE4/ApoE4) mit einem zehnfach erhöhten Risiko (Slooter et al., 1998). Der ApoE4-Genotyp erklärt etwa zehn Prozent der Varianz des Manifestationsalters, jedoch können selbst homozygote ApoE4-Träger ein hohes Alter erreichen, ohne dement  zu werden (Henderson et al., 1995). Etwa 20 Prozent der Bevölkerung  sind hetero- oder homozygote ApoE4-Träger; 60 Prozent der Patienten mit manifester Alzheimer Demenz sind hetero- oder homozygot in bezug auf das ApoE4 (Czech et al., 1994). ApoE4 fördert möglicherweise nicht nur die Manifestation einer Alzheimer Demenz, sondern auch die Manifestation der vaskulären Demenz, die der Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz und anderer Demenzformen (McKeith und Byrne, 1997). Ferner ist ApoE4 mit einer rascheren kognitiven Verschlechterung bei (noch) nicht dementen Personen assoziiert, vor allem bei gleichzeitigem Vorliegen leichter struktureller Hirnveränderungen (Leukoaraiose; Reed et al., 1994; Henderson et al., 1995; Jonker et al., 1998; Skoog et al., 1998). Als weiterer relevanter Polymorphismus konnte in den letzten Jahren das 2-Makroglobulin wahrscheinlich gemacht werden (Blacker et al., 1998; Myllykangas et al., 1999).

Selbst das Risiko nach einem Schädel-Hirntrauma kognitive Einbußen zu erleiden, kann durch den ApoE-Allel-Status modifiziert werden (Mayeux et al., 1995). Es ergaben sich neurobiologische Hinweise auf eine gesteigerte Interleukin-I- und -Amyloidexpression nach Schädel-Hirntraumata (Roberts et al., 1994). Retrospektive Studien über den Zusammenhang von Schädel-Hirntraumata und dem Auftreten einer Demenz sind methodisch durch die Verzerrung des episodischen (biographischen) Gedächtnisses belastet, die zu einer Unterschätzung des Risikos beitragen kann.

Die Entwicklung vaskulärer Demenzen wird durch die Risikofaktoren Hypertonus, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Hyperurikämie, Atheromatose und andere Gefäßerkrankungen  sowie durch zerebrale Marklagerveränderungen (Leukoaraiose) gesteigert. Hofman et al. (1997) konnten die Assoziation von ApoE4, vermehrter Atherosklerose, vaskulärer Demenz und Alzheimer Demenz demonstrieren. Immer deutlicher treten Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Hypertonus im mittleren Lebensalter und der Manifestation einer Demenz nach 15- bis 20jähriger Latenz (Stewart, 1999) zutage.

Depressive Erkrankungen in der Vorgeschichte erhöhen nach Jorm et al. (1991) das Risiko für die Manifestation einer Demenzerkrankung. Depressionen konnten jedoch nicht eindeutig als Prädiktoren späterer Demenzerkrankungen bestätigt werden, es zeichnet sich jedoch ab, daß sie in vielen Fällen als frühes Symptom einer Demenz aufzufassen sind (Chen et al., 1999). Eine bessere Ausbildung schützt während einer depressiven Episode gegen die Manifestation kognitiver Störungen (Palsson et al., 1999).

Weitere kontrovers diskutierte organische Risikofaktoren für Demenzerkrankungen sind Schilddrüsenerkrankungen, Aluminium, Alkohol, Umwelttoxine und Magnetfelder.

Zahlreiche epidemiologische Untersuchungen wurden durch den Diagnosewechsel bei medizinischer Komorbidität und die differente Mortalität bei Vorliegen unterschiedlicher Risikofaktoren und dementieller Erkrankungen konfundiert.

Als protektive Faktoren konnten neben den bereits erwähnten ApoE2 und ApoE3 bisher nicht-steroidale Antiphlogistika, Östrogene und höhere Bildung eruiert werden. Eine Behandlung mit Entzündungshemmern bei rheumatoider Arthritis senkte das Risiko einer Demenzmanifestation (Breitner et al., 1994; Andersen et al., 1995). Patienten mit manifester Alzheimer Demenz zeigten  unter  Indomethacin-Behandlung eine langsamere kognitive Verschlechterung (Rich et al., 1995). Der Gebrauch von Antihypertensiva reduziert die Inzidenz und Verlaufsgeschwinidigkeit einer Demenz (Guo et al., 1999).

In mehreren Fall-Kontroll-Studien wurde eine 30- bis 60prozentige Verringerung des Demenzrisikos bei Frauen demonstriert, die nach der Menopause Östrogene eingenommen hatten. Dieser protektive Effekt ist vermutlich abhängig von Dosis und Dauer der Einnahme (Paganini-Hill et al., 1996). In einer Kohortenstudie wurden über 1000 Frauen der hohen Altersstufe bis zu fünf Jahren beobachtet: Während des Beobachtungszeitraums entwickelten insgesamt 15 Prozent eine Alzheimer Demenz, wobei das relative Risiko bei Einnahme von Östrogenen nach der Menopause um etwa 60 Prozent niedriger lag als bei Frauen, die keine Östrogene einnahmen (Tang et al., 1996). Nach Waring et al. (1999) ist eine Einnahmedauer des Östrogens von mehr als sechs Monaten entscheidend.

Zwischen 1985 und 1991 erschien eine Reihe epidemiologischer Studien aus verschiedenen europäischen Ländern, Israel und China, die auf den günstigen Einfluß einer gehobenen Ausbildung auf das Risiko, eine Demenz zu entwickeln, hinwiesen (Katzman, 1993). Seither wurde dieser Effekt durch mehrere Studien in Australien (Jorm et al., 1994), den Niederlanden (Ott et al., 1995), Frankreich (Letenneur et al., 1999) und den USA (Lyketsos et al., 1999)  gezielt untersucht und bestätigt. Es fanden sich neuroradiologische Hinweise auf eine erhöhte zerebrale Reservekapazität bei Patienten mit höherer Bildung (Alexander et al., 1997; Mori et al., 1997; Coffey et al., 1999). Cohen et al. (1996) wiesen auf den Zusammenhang zwischen schlechterer Ausbildung und ungünstigerem Sozialstatus hin. Bowler et al. (1998) belegten die Assoziation zwischen früher Geburt, schlechterer Ausbildung und Akkumulation vaskulärer Hirnläsionen. In der US-amerikanischen "Nonnenstudie" konnte ein Zusammenhang zwischen einer niedrigen Ideendichte und schlechtem sprachlichen Ausdrucksvermögen in jungen Jahren mit einem höheren Manifestationsrisiko und sogar höheren Plaquedichten im Senium nachgewiesen werden (Snowdon et al., 1996).

In einer Reihe von Untersuchungen ergaben sich Hinweise auf eine kognitionsfördernde bzw. –erhaltende Wirkung sozialer Kontakte (Bassuk et al., 1999; Glass et al., 1999; Kramer et al., 1999).


3.2    Genetik und Molekularbiologie.

Genetische Untersuchungen an eineiigen Zwillingen konnten Konkordanzraten von 40 bis 50 Prozent für die Alzheimer-Krankheit nachweisen, während dizygote Zwillinge Raten zwischen 10 und 50 Prozent aufwiesen (Small et al., 1993). Diese Unterschiede sind Indizien für relevante genetische Faktoren, belegen aber gleichzeitig auch eindeutig die Bedeutung von Umweltfaktoren!

Autosomal dominante Formen der Alzheimer Demenz. Für einige Familien, in denen eine früh beginnende Alzheimer Demenz auftrat, konnte ein autosomal dominanter Vererbungsmodus mit altersabhängiger Penetranz belegt werden. Die Bedingungen sind bei der sporadischen, senilen Alzheimer Demenz noch komplexer, da polymodale, zum Teil nicht-genetische Faktoren an der Manifestation der Erkrankung mitwirken, und außerdem nur selten aussagekräftige Stammbäume zur Verfügung stehen. In den letzten Jahren konnten – etwa im Humangenom Projekt – heterogene, polymorphe Genloci nachgewiesen werden. Nur wenige Familien weisen einen typischen autosomal dominanten Vererbungsmodus auf.

Da Patienten mit Trisomie 21 (Morbus Down) regelhaft im Alter von 30 bis 40 Jahren zusätzliche kognitive Defizite auf der Basis einer Alzheimer Plaque- und Neurofibrillenpathologie entwickeln, konzentrierte sich die Gensuche zunächst auf das Chromosom 21. Bei einigen wenigen Familien mit präseniler Alzheimer-Krankheit und autosomal dominantem Vererbungsmodus war eine Assoziation mit einem Genlocus auf Chromosom 21 herzustellen (St. George-Hyslop et al., 1987; 1990). Kurz darauf konnte das Gen für das Amyloidvorläuferprotein (APP) ebenfalls auf Chromosom 21 lokalisiert werden. Sehr wenige der autosomal dominanten präsenilen Alzheimer Demenzen sind jedoch  mit den bisher 7 bekannten Mutationen im Bereich des APP assoziiert.

Weit häufiger findet sich eine der über 40 bekannten Mutationen im Präsenilin-1-Gen auf Chromosom 14  (Sherrington et al., 1995). Andere Formen der präsenilen Alzheimer- Krankheit werden durch Präsenilin-2-Mutationen auf Chromosom 1 verursacht (Levy-Lahad et al., 1995). Die Präseniline 1 und 2 zeigen eine ausgeprägte Homologie und enthalten etwa 450 Aminosäuren und 7 Transmembranregionen (Murgolo et al., 1996). Derartige Mutationen sind bei höchstens 50 Prozent der Patienten mit autosomal dominanter Alzheimer Demenz nachzuweisen und damit bei weit weniger als 5 Prozent alter Patienten mit Alzheimer Demenz. Alle bekannten APP- und Präsenilin-Mutationen führen zu einer erhöhten Produktion von -Amyloid.





In Tabelle 3 sind einige der bisher bekannten Mutationen und Polymorphismen aufgelistet, die mit der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind (Polymorphismen wurden bereits in Abschnitt 3.1 erwähnt).

Tabelle 3: Mutationen und Polymorphismen als Grundlage neurodegenerativer, potentiell zu einer Demenz führender Erkrankungen

...

-Amyloid. Wesentliche histopathologische Merkmale der AlzheimerKrankheit sind neben den intraneuronalen Neurofibrillen die extrazellulären -Amyloidplaques. -Amyloid entsteht durch Abspaltung aus dem Amyloidvorläuferprotein (APP). Das längere, schwer lösliche Spaltprodukt -A1-42 entsteht vermutlich im neuronalen endoplasmatischen Retikulum und entfaltet seine neurotoxische Wirkung bereits intrazellulär (Mattson, 1992; Hartmann et al., 1997; Hartmann, 1999). Zellen von Patienten mit Präsenilin-Mutationen produzieren hohe Mengen an -A1-42 (Hardy, 1997). Diese lange -Amyloidform zeigt eine hohe Aggregationsneigung und wird früh im Krankheitsprozeß abgelagert. Durch Präsenilin-Mutationen kann die "Amyloidkaskade" früh angestoßen werden.

Wie bereits im Abschnitt über die Epidemiologie ausgeführt, konnte ein Einfluß des Apolipoprotein E-Polymorphismus auf das Manifestationsalter der senilen sporadischen Alzheimer Demenz aufgezeigt werden (Pericak-Vance et al., 1991; Corder et al., 1993). Der Zusammenhang zwischen Apolipoprotein E-Isoform und Amyloidablagerung ist bislang allerdings nicht geklärt: Diskutiert werden unter anderem eine Interaktion mit der -Amyloidproduktion, -faltung und -aggregation sowie eine Interaktion mit dem Tau-Protein und der Neurofibrillenbildung (Ma et al., 1994; Strittmatter et al., 1994).

Amyloidplaques enthalten Apolipoprotein E, aktivierte Mikroglia, Komplementproteine, Akutphasenproteine und Zytokine, die eine entzündliche Reaktion verstärken und aufrechterhalten können (McGeer et al., 1993; 1995; Martin, 1999). Aktivierte Mikroglia exprimieren die Histokompatibilitätsglykoproteine HLA, HLB, HLA-C, HLA-DR (Tooyama et al., 1990; McGeer et al., 1991). Komplementproteine stoßen teilweise die Mikroglia-Migration und die Interleukin-1-, Interleukin-6-, 1-Antichymotrypsin-, 2-Makroglobulin-, C-reaktives-Protein- sowie die Prostaglandinsynthese an (Matsubara et al., 1990; Vandenbeele und Fiers, 1991; Brugge et al., 1995). Zytokine können die Transkription von APP (Goldgaber et al., 1989) induzieren. Die -Amyloidtoxizität wird durch Interleukin-1 verstärkt (Fagarasan und Aisen, 1996). Diese zytotoxischen Abwehrmechanismen führen unter Umständen zu einer Neurodegeneration bzw. verstärken sie eventuell einen neurodegenerativen Prozeß (Rogers et al., 1992). -Amyloid selbst vermag die Komplementkaskade zu aktivieren (Rogers et al., 1992). Die neurotoxische Wirkung von -Amyloid wird in vitro durch Dexamethason, Chloroquin und Indomethacin reduziert (Fagarasan und Aisen, 1996; Stewart et al., 1997). Prednison ist imstande, die Konzentration von 1-Antichymotrypsin und von C-reaktivem Protein zu reduzieren (Aisen et al., 1996).

Da Alter den Hauptrisikofaktor für die Alzheimer Demenzen darstellt, könnten zelluläre und molekulare altersassoziierte Veränderungen entscheidend zur Pathogenese der Alzheimer Demenz beitragen. Die Hypothese der "freien Radikale" postuliert einen Schaden an Proteinen, Nukleinsäuren und Lipiden durch freie Sauerstoffatome (Mattson et al., 1997). Bei Hungerversuchen wurden an Tieren eine Reduktion des oxydativen Stresses und eine Verlängerung der Lebensspanne nachgewiesen (Youngman et al., 1992). Auch Antioxidantien können die Lebensdauer verschiedener Spezies verlängern (Youngman et al., 1992; Mattson et al., 1997). Kürzlich ergaben Studien, daß eine Behandlung mit dem Radikalfänger Vitamin E (Alpha-Tocopherol) oder dem selektiven Monoaminooxydase-B-Inhibitor Selegelin die funktionelle Verschlechterung bei manifester Alzheimer Demenz bremst (Sano et al., 1997). Diese Untersuchungen müssen weiter bestätigt werden.

Östrogene beeinflussen die Hirnfunktion auf verschiedene Weise (Sherwin, 1996). Rezeptoren finden sich im Hippokampus, also einer Prädilektionsstelle der Alzheimer- Krankheit. Östrogene steigern die Aktivität der Cholinazetyltransferase und die Synaptogenese in hippokampalen Pyramidenzellen der Region CA1 (Gould et al., 1990). Ferner wird durch sie die Amyloidablagerung reduziert sowie der Glukosemetabolismus und zerebrale Blutfluß gesteigert (Ohkura et al., 1995). Die epidemiologischen Hinweise auf einen protektiven Östrogeneffekt auf die Alzheimer Demenz wurden bereits erwähnt (Paganini-Hill und Henderson, 1994). In ersten Therapiestudien konnte eine kognitive Besserung bei manifester Alzheimer Demenz demonstriert werden (Fillit et al., 1986). Auch bei nicht-dementen Probandinnen wurden das Verbalgedächtnis und weitere kognitive Leistungen durch die Einnahme von Östrogenen verbessert. Bei alten depressiven Patienten führt die Gabe von Östrogenen zu einem günstigeren Ansprechen auf eine antidepressive Behandlung mit Serotoninwiederaufnahmehemmern (Schneider et al., 1997). Östrogene bewirken, neben den erwähnten Effekten für die cholinerge Neurotransmission, ebenfalls eine Herabregulierung der 5HT2- und ß-Rezeptoren ("Beta-Down-Regulation"). Auch die Freisetzung endogener Katecholamine im Hypothalamus wird gefördert, wodurch eine Inhibition der Monoaminooxidase (MAO) erfolgt. Hierdurch wierderum wird die erwähnte Freisetzung von Radikalen und weiterer neurotoxisch wirksamer Substanzen (5-Hydroxydopamin, Quinone) reduziert. Dieser Vorgang und eine östrogeninduzierte Erhöhung der NMDA-Rezeptordichte in der Region CA1 des Hippokampus haben indirekt eine Verminderung der Glutamattoxizität zur Folge. Östrogene fördern auch die Freisetzung nicht-toxischer Bruchstücke des Amyloidvorläuferproteins und senken die -A1-42 Konzentration. Da sie die Biogenese und den Austausch sekretorischer Vesikel und Granula im Bereich des Trans-Golgi-Apparats steigern, wird vermutet, daß der vermehrte östrogeninduzierte Transport des Amyloidvorläuferproteins aus dem Kompartiment, in dem normalerweise die Abspaltung des toxischen A1-42 erfolgt, entscheidend für den pathophysiologisch bzw. klinisch günstigen Effekt sein kann (Xu et al. 1998), der vermutlich über eine Senkung der neuronalen Cholesterinsynthese vermittelt wird.

Cholesterin. In den letzten Jahren konnten bedeutende Zusammenhänge zwischen dem Cholesterin-Transportprotein ApoE und der Manifestation der Alzheimer-Krankheit aufgeklärt werden (Simons et al. 1998). Nach diesen in-vitro-Untersuchungen hemmen cholesterinsenkende Statine die Cholesterin-Neusynthese in den hippokampalen Neuronen. Cholesterin ist unter anderem für den axonalen Proteintransport notwendig. Auch der axonale Transport des Amyloidvorläuferproteins ist cholesterinabhängig ebenso wie die Spaltung des Amyloidvorläuferproteins und damit der Anfall an A1-42: Ohne Cholesterin wird kein A1-42  gebildet; die Produktion kann durch Zugabe von Cholesterin wieder angeschaltet werden. Amyloidpeptid wird innerhalb der Neuronen hergestellt und dort langsam metabolisiert. Auch an der Nervenzelloberfläche entsteht Amyloidpeptid, das so in den Extrazellulärraum gelangt. Dieses extrazelluläre A1-42 bildet vermutlich die Plaques bei der Alzheimer-Krankheit. Jener Bereich des Amyloidvorläuferproteins, der dem A1-42 entspricht, fungiert als "Transportadresse", ohne die das Molekül nicht an die Zelloberfläche der Axone transportiert werden kann (Tienari et al., 1996). Wenn sich die in den Zellen gebildeten A 1-42 Moleküle bei der Alzheimer-Krankheit anreichern, kann der Amyloidtransport zum Erliegen kommen (Beyreuther und Förstl, 1999).

Die skizzierten molekularbiologischen Ergebnisse sind imstande, gemeinsame pathophysiologische Mechanismen neurodegenerativer und vaskulärer Erkrankungen zu erklären und Wege zur Prävention und Therapie zu eröffnen.


 

4.    Aktuelle Aspekte der Klinik: Demenzformen und -stadien

Voraussetzung für das Erarbeiten vergleichbarer Ergebnisse in der Klinik, aber auch in den Grundlagenwissenschaften, ist die Vereinheitlichung der Diagnostik. Diese Voraussetzungen wurden in der letzten Dekade weiter verbessert. Die Internationale Klassifikation Psychischer Störungen ist in der zehnten Revision (ICD-10) präzisiert und dem aktuellen Forschungsstand angenähert worden. Eine genauere Operationalisierung für Forschungszwecke, die sich aber auch für die Demenzdiagnostik in der Praxis eignet, liegt mit den ICD-10-Forschungskriterien vor (WHO, 1993). Gegenüber früheren Versuchen einer diagnostischen Vereinheitlichung stellen diese Kriterien einen deutlichen Fortschritt dar. Es liegt in der Natur einer solchen multinationalen Unternehmung, daß sie niemals mit neuesten Entwicklungen Schritt halten kann. Überdies haben sich – und das wird gerade im Bereich der Demenzdiagnostik deutlich – einige Kompromisse eingeschlichen, welche die Logik des Systems stören: so etwa eine Vermengung der klinisch symptomatischen Betrachtungsebene mit ätiologischen Annahmen. Komplizierend kommt hinzu, daß das ICD-10, als umspannende Nosologie der WHO, sich in Konkurrenz zum "Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders" (DSM) der US-amerikanischen Psychiatriegesellschaft und zu vielen Spezialkriterien befindet, die in den letzten Jahren durch Expertengruppen für bestimmte Erkrankungen erarbeitet wurden. Einige dieser speziellen Konsensuskriterien werden in den folgenden Abschnitten kurz erwähnt, um einzelne Krankheitsbilder zu illustrieren. Die Nosologie der Demenzen ist also keineswegs dauerhaft und allgemeingültig festgelegt, sondern befindet sich in einem ständigen, – und derzeit durch das Eindringen molekularbiologischer Erkenntnisse – besonders dynamischen  Umbruch. Dies ist nicht nur von theoretisch-akademischem Interesse, sondern hat große praktische Bedeutung. So konnte gezeigt werden, daß die qualifizierte klinische Beurteilung, die operationale Diagnostik nach ICD-10, DSM, oder anderen Kriterien, jeweils drastisch abweichende Ergebnisse liefert, selbst wenn es nur darum geht einzuschätzen, wer dement oder nicht-dement sei, also nur um ein Demenzsyndrom und keineswegs um die Differentialdiagnostik einzelner zur Demenz führender Erkrankungen (Erkinjuntti et al., 1997). Tabelle 4 gibt die ICD-10- Forschungskriterien für ein Demenzsyndrom stark verkürzt wieder.

Tabelle 4. Vereinfachte Darstellung der obligaten Merkmale eines Demenzsyndroms nach der Internationalen Klassifikation Psychischer Störungen (ICD-10-Forschungskriterien)
1.a    Abnahme des Gedächtnisses und
1.b    Abnahme anderer kognitiver Fähigkeiten (Urteilsfähigkeit, Denkvermögen)
2.    kein Hinweis auf vorübergehenden Verwirrtheitszustand
3.    Störung von Affektkontrolle,  Antrieb oder Sozialverhalten (mit emotionaler Labilität, Reizbarkeit, Apathie oder Vergröberung des Sozialverhaltens)
4.    Dauer der unter 1. genannten Störungen mindestens 6 Monate

Bei dem Verdacht auf eine beginnende Demenz wurden als Einstiegsfragen empfohlen (Adler et al., 1999):

" Haben Sie das Gefühl, daß
1.    Ihre Leistungsfähigkeit gegenüber früher nachgelassen hat?
2.    Sie sich weniger als früher merken können?
3.    Sie in letzter Zeit seltener die richtigen Worte finden?"

Die subjektiven Angaben eines Patienten, seine Beschwerden ("Memory Complaints") können jedoch eine Fremdanamnese und eine zumindest kurze formale Testung keinesfalls ersetzen (Riedel-Heller et al., 1999). Zum praktischen Nachweis eines Demenzsyndroms im Rahmen einer ärztlichen oder psychologischen Untersuchung sind daher unabdingbar erforderlich:

a)    eine zuverlässige (Fremd-)Anamnese und
b)    eine zumindest kurze standardisierte Testung von Gedächtnis und anderen kognitiven Leistungen.

Zur ärztlichen Differentialdiagnose der Demenzerkrankungen sind zusätzlich zur Feststellung behandelbarer und behandlungsbedürftiger Ursachen oder Kofaktoren unbedingt notwendig:

c)    eine sorgfältige körperliche Untersuchung einschließlich
d)    indizierter Laborwerte (je nach Ergebnis der körperlichen Untersuchung) und
e)    ohne Ausnahme eine Darstellung des Gehirns im kranialen Computertomogramm oder Kernspintomogramm.

Über diese Minimalforderungen sind sich die Sachverständigen unterschiedlicher Gremien einig. Zum konkreten Vorgehen wurden inzwischen verschiedene Leitlinien erarbeitet (z.B. Ihl et al., 2000).


4.1 Leichte kognitive Beeinträchtigung.

Die oben erwähnten prinzipiellen Schwierigkeiten bei der Diagnostik des Demenzsyndroms sind nicht vollends auf die Problematik divergierender Kriterien zurückzuführen, sondern auch durch die Natur der Sache bedingt. Es ist verhältnismäßig einfach, eindeutige schwere Manifestationen dementieller Erkrankungen festzustellen, eine diagnostisch unsichere „Grauzone“ (Reischies,1997) besteht jedoch bei den leichten kognitiven Defiziten, die weder eindeutig als noch normal oder bereits pathologisch einzuordnen und damit prognostisch kaum einzuschätzen sind. Es wurde eine Reihe von Konzepten für diese Gruppe von Störungen vorgeschlagen (Tabelle 5).

Tabelle 5: Konzepte leichter kognitiver Beeinträchtigung (Literatur siehe in Reischies,1997)

• gutartige Altersvergesslichkeit (Kral, 1962)
• unterschwellige hirnorganische Beeinträchtigung (Copeland et al., 1982)
• fragliche Demenz (Hughes et al., 1982)
• begrenzte Demenz (Gurland, 1983)
• leichte Demenz (Henderson et al., 1984)
• minimale Demenz (Roth et al., 1986)
• altersassoziierte Gedächtnisbeeinträchtigung (Crook et al., 1986)
• altersassoziierte kognitive Verschlechterung (DSM IV)

Zusammenfassend reflektieren die oben aufgelisteten Konzepte drei unterschiedliche Betrachtungsweisen: 1. leichte kognitive Defizite als präklinische Phase einer nachfolgenden Demenz; 2. als gutartige altersassoziierte Leistungsminderung, und 3. rein deskriptiv als heterogen zusammengesetzte Gruppe kognitiver Beeinträchtigungen zwischen normalem Altern und manifester Demenz (Zaudig, 1995). Der deskriptive Ansatz findet sich auch in den ICD-10-Kriterien (Tabelle 6):





Tabelle 6: Kriterien für die Diagnose einer leichten kognitiven Störung nach ICD-10

•    Hinweise auf eine zerebrale oder systemische Erkrankung
•    ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung der Krankheit und der Funktionsstörung
•    kein überzeugender Beleg für eine psychische Verursachung
Zusätzlich werden Störungen in den folgenden Bereichen gefordert:
•    Erinnern, Lernen, Aufmerksamkeit, Konzentration, Denken, Sprach- oder visuo-konstruktive Leistungen
•    Abweichungen oder Abbau in Testuntersuchungen
•    keine ausreichende Schwere, um Kriterien einer Demenz zu erfüllen

Die meisten Versuche einer operationalen Definition beruhen auf dem Nachweis einer bedeutsamen Abweichung der kognitiven Leistung von der Altersnorm einerseits und andererseits auf dem Ausschluß einer manifesten Demenz. Eine einheitliche Definition leichter kognitiver Defizite zeichnet sich beim derzeitigen Stand der Kenntnisse und Konzepte noch nicht ab. Auf Testleistungen und klinischen Beurteilungen beruhende Schätzungen beziffern die Prävalenz von leichten kognitiven Defiziten in der Altenbevölkerung auf 16 bis 34 Prozent (Cooper et al., 1992; Hänninen et al., 1996; Ritchie et al., 1996; Graham et al., 1997). Prospektive Studien ergaben, daß sich der überwiegende Anteil (70 bis 100 Prozent) der in einem Beobachtungszeitraum von drei Jahren auftretenden dementiellen Neuerkrankungen in der Gruppe der Älteren mit leichten kognitiven Defiziten entwickelt (Cooper et al., 1996; Ritchie et al., 1996; Dartigues et al., 1997; Small et al., 1997). In dieser Frist manifestiert sich bei durchschnittlich 40 Prozent der über 69jährigen mit leichten kognitiven Defiziten eine klinische Demenz (Braekhus et al., 1995; Cooper et al., 1996; Devanand et al., 1997a).

Die Vorhersage einer künftigen Demenz ist indessen im Einzelfall noch nicht mit ausreichender Sicherheit möglich. Als beste Prädiktoren des individuellen Risikos erwiesen sich defizitäre Gedächtnisleistungen und eine reduzierte Wortflüssigkeit (Masur et al., 1994; Hänninen et al., 1995; Jacobs et al., 1995; Cooper et al., 1996; Ritchie et al., 1996; Tierney et al., 1996; Dartigues et al., 1997; Rubin et al., 1998; Nielsen et al., 1999). Ferner besteht ein Zusammenhang zwischen den Allelformen des Apolipoprotein-E-Gens (ApoE) und dem späteren Auftreten dementieller Störungen. In prospektiven Längsschnittstudien zeigte sich für Träger des ApoE 4-Allels, das in der Allgemeinbevölkerung eine Allelfrequenz von etwa 15 Prozent hat, eine Verdoppelung bis Vervierfachung der Wahrscheinlichkeit, in der Folgezeit eine Demenzerkrankung oder voranschreitende kognitive Beeinträchtigungen zu erleiden (Feskens et al., 1994; Petersen et al., 1995; Myers et al., 1996; Evans et al., 1997). Subjektive Beschwerden über ein nachlassendes Gedächtnis können bei Vorhandensein von leichten kognitiven Defiziten einen Beitrag zur Vorhersage einer Demenz leisten (Schmand et al., 1996; Schofield et al., 1997a; 1997b); generell scheinen sie jedoch enger mit depressiven Verstimmungen als mit kognitiven Einbußen assoziiert zu sein (Förstl et al., 1996; Jorm et al., 1997; Schmand et al., 1997). Beträchtliche prognostische Bedeutung wird hingegen der Fremdbeurteilung kognitiver Defizite durch Angehörige beigemessen (Morris et al., 1991; Tierney et al., 1996). Über diagnose- und prognoserelevante apparative und biochemische Befunde bei der leichten kognitiven Beeinträchtigung existieren derzeit nur lückenhafte Kenntnisse. Zahlreiche Studien über die potentielle Vorhersagekraft biochemischer Liquormarker stützen sich tatsächlich auf Patienten mit leichten, aber bereits messbaren kognitiven Defiziten (Kurz et al., 1998; Andreasen et al., 1999).

Der Nachweis einer Atrophie im Bereich des Mediotemporallappens, speziell des Hippokampus und noch spezieller der Regio entorhinalis, ist hochverdächtig für eine beginnende Alzheimer Demenz (Bobinski et al., 1999; Fox et al., 1999; Jack et al., 1999; Visser et al., 1999).
Es ist zu vermuten, daß bei einem Großteil dieser noch nicht klinisch dementen Personen bereits eine ausgedehnte Plaque- und Neurofibrillenablagerung und ein Neuronenverlust im Mediotemporallappen vorliegen (Price und Morris, 1999).


4.2    Alzheimer Demenz.

Nach ICD-10 wird die Alzheimer Demenz (AD) bei Vorliegen eines Demenzsyndroms durch den Ausschluß anderer Hirnerkrankungen, systemischer Erkrankungen und Alkohol- oder Drogenmißbrauch diagnostiziert (Tabelle 7).

Tabelle 7: Kriterien für die klinische Diagnose einer Alzheimer Demenz (gekürzt nach den ICD-10-Forschungskriterien)

1. die allgemeinen Demenzkriterien müssen erfüllt sein
2. die Anamnese und Untersuchung ergeben keine Hinweise auf andere potentielle Demenzursachen          wie Hirnerkrankungen (z.B. vaskuläre Hirnerkrankungen, HIV-Infektion, Morbus Parkinson, Chorea Huntington, Normaldruckhydrozephalus), systemische Erkrankungen (z.B. Hypothyreose, Vitamin B12 oder Folsäuremangel, Hyperkalzämie) oder Alkohol- und Drogenmißbrauch

4.2.1    Symptomatik der Alzheimer Demenz.

Präklinisches Stadium. Wie aufgrund der vorangegangenen Ausführungen zu erwarten, zeigen einige Patienten bereits fünf Jahre vor der Manifestation eines eindeutigen Demenzsyndroms bei einer sehr sorgfältigen neuropsychologischen Untersuchung ein leichtes kognitives Defizit (Linn et al., 1995). Zu diesen leichten Defiziten zählen vor allem Schwierigkeiten beim Abspeichern neuer Informationen, beim planvollen Handeln oder dem Rückgriff auf semantische Gedächtnisinhalte. Die Differenzierung zwischen einer beginnenden Alzheimer Demenz und einer reversiblen Störung (z.B. Demenzsyndrom der Depression bzw. benignes, nicht-progredientes Gedächtnisdefizit) ist unzuverlässig. Eine nennenswerte Beeinträchtigung der Alltagsaktivität (ADL = Activities of Daily Living) besteht zu diesem Zeitpunkt nicht. In diesem Vorstadium können Patienten Gedächtnisstützen und andere supportive Strategien zur Kompensation ihrer Schwierigkeiten nutzen. Bei komplexeren Aufgaben ist die Leistung dennoch leicht eingeschränkt. Häufig wird schwierigen Herausforderungen ausgewichen oder Probleme werden dissimuliert. Ein sozialer Rückzug und eine Dysphorie fünf Jahre vor der Diagnose einer Alzheimer Demenz wird wiederholt beobachtet (Jost und Grossberg 1995).

Im leichten Demenzstadium steht bei den meisten Patienten ein signifikantes Defizit von Lernen und Erinnerung im Vordergrund. Bei wenigen Patienten dominieren aphasische oder visuo-konstruktive Defizite. Im Vergleich zum Neugedächtnis sind das Ultrakurzzeit-(Immediat-)gedächtnis sowie sehr alte deklarative Gedächtnisinhalte und das implizite Gedächtnis weit weniger beeinträchtigt. Die kognitiven Defizite machen sich nun auch bei alltäglichen Aufgaben bemerkbar, die planvolles Handeln, organisatorisches Geschick und vernünftiges Urteil erfordern. Das Vokabular nimmt ab, die Sprache wird stockend und weniger präzis, selbst wenn der Patient oberflächlich immer noch einen eloquenten Eindruck erwecken kann. In einfachen neuropsychologischen Untersuchungen können Wortfindungsstörungen und eine Abnahme in der Generation von Wortlisten nachgewiesen werden (Chobor und Brown, 1990; Locascio et al., 1995). Konstruktive Schwierigkeiten können in Zeichenaufgaben demonstriert werden (Moore et al., 1984). Die räumliche Orientierung stört das Fahrverhalten, weil die Patienten immer weniger imstande sind, Abstände und Geschwindigkeiten einzuschätzen. Wegen der hohen Unfallgefahr darf den Patienten das Führen eines Fahrzeugs in diesem Stadium nicht mehr gestattet werden (Trobe et al., 1996). In diesem Stadium können die Patienten noch fähig sein, viele Stunden allein zurechtzukommen oder selbst ganz allein zu leben. Bei anspruchsvolleren organisatorischen Aufgaben (Behördengängen, Geldgeschäften) benötigen sie jedoch Unterstützung. Sogenannte "nicht-kognitive Störungen", wie etwa depressive Symptome, können in diesem leichten Stadium große Bedeutung gewinnen (Burns et al., 1990; Haupt et al., 1992). Im allgemeinen sind diese Störungen wechselhaft und leicht, gelegentlich können jedoch ausgeprägte depressive Episoden auftreten, die teilweise als verständliche emotionale Reaktionen auf die eingeschränkte Leistungsfähigkeit verstanden werden können.

Das mittelschwere Demenzstadium entwickelt sich durchschnittlich drei Jahre nach Diagnosestellung. Das Neugedächtnis ist nunmehr schwerwiegend beeinträchtigt, auch logisches Denken, Planen und Handeln, Wortfindungsstörungen, Paraphasien, etc. nehmen deutlich zu (Beatty et al., 1988; Romero et al., 1995). Jährlich ist in dieser Phase im Mittel eine Verschlechterung von drei bis vier Punkten im sogenannten Mini Mental State Test bzw. von sieben bis neun Punkten im sogenannten ADAS-cog Test zu erwarten. Individuell kann die meßbare kognitive Leistung bislang jedoch im Verlauf starke Schankungen aufweisen (Clark et al., 1999; Förstl et al., 2000b). Bei 10 bis 20 Prozent der Patienten kann zeitweise ein Stillstand oder sogar eine leichte spontane Verbesserung beobachtet werden. Die Patienten sind im allgemeinen stärker ablenkbar und verlieren die Einsicht in ihre Störung. Komplexere Handlungsabläufe wie Aufgaben im Haushalt, beim Anziehen oder selbst beim Essen gehen verloren. Die räumliche Desorientierung nimmt zu (Liu et al., 1990; Haupt et al., 1991). Die Patienten verkennen häufig optische und akustische Umgebungsreize (Förstl et al., 1993; Reisberg et al., 1996). Etwa 20 Prozent der Patienten entwickeln vorwiegend optische Halluzinationen, die durch sensorische Defizite begünstigt werden (Chapman et al., 1999). Die emotionale Kontrolle leidet, und Ausbrüche verbaler oder physischer Aggression können auftreten. Ziel- und ruheloses Wandern, Sammeln und Sortieren sind zu beobachten (Devanand  et al., 1997b). Störungen des Verhaltens können in jedem Demenzstadium beobachtet werden (Hope et al., 1999), führen aber in diesem Stadium häufig zu den größten praktischen Problemen. Diese Ströungen – und damit auch die Gabe von Psychopharmaka – sind statistisch mit einer rascheren Verschlechterung assoziiert (Lopez et al., 1999). In diesem Demenzstadium können die Patienten nicht mehr ohne enge Supervision alleine überleben. Die Aufnahme in ein Krankenhaus oder Pflegeheim kann durch ein enges System sozialer Hilfen vermieden oder verzögert werden. Aufgrund der Störungen des Verhaltens und der vielfältigen körperlichen Beschwerden ist in dieser Erkrankungsphase der Druck auf die pflegenden Angehörigen oder andere Pflegekräfte am höchsten (Steele et al., 1990; Jost et al., 1995). Aggressivität, Ruhelosigkeit, Desorientierung und Inkontinenz sind die häufigsten Ursachen für ein Zusammenbrechen der häuslichen Pflege (Haupt und Kurz, 1993; Stern et al., 1997).

Im Mittel sechs Jahre nach Diagnosestellung befinden sich die Patienten mit Alzheimer Demenz in einem schweren Stadium mit ausgeprägter Beeinträchtigung aller kognitiver Funktionen. Es sind auch frühe Erinnerungen kaum mehr abrufbar, die Sprache ist reduziert auf simple Phrasen oder einfache Wörter. Die einfachsten Bedürfnisse können nicht mehr artikuliert werden. Emotionale Signale können von den Patienten, die von einer umfassenden Pflege vollkommen abhängig sind, jedoch auch weiterhin rezipiert werden. Aggressive Reaktionen treten häufig dann auf, wenn die Patienten sich durch Pflegehandlungen bedroht fühlen. Ein Teil der Kranken behält stereotype motorische Abläufe bei (Schreien, Wandern). Neben einer tiefgreifenden Störung der zirkadianen Rhythmik können Rastlosigkeit und Aggressivität auch Ausdruck von Schmerz sein, den der Patient nicht mehr adäquat auszudrücken vermag. Die Patienten brauchen intensivste Unterstützung bei einfachsten Handlungen, z. B.  bei der Essensaufnahme. Harn- und Stuhlinkontinenz sind häufig (Franssen et al., 1993), neurologische Störungen (Myoklonie, epileptische Anfälle, Parkinson-Rigor) nicht auszuschließen (Förstl et al., 1992b).

Nach der klinischen Diagnose einer Alzheimer Demenz ist die Lebenserwartung der Patienten um ein Drittel reduziert; dies bedeutet eine mittlere Lebenserwartung von weiteren fünf bis acht Jahren (Walsh et al., 1990; Bracco et al., 1994; Kurz und Greschniok, 1994). ist Im Vergleich zu dementen Frauen ist bei dementen Männern die Mortalität erhöht (Aevarsson et al., 1998). Eine lange Symptompersistenz, die Schwere der Erkrankung, hohes Alter, männliches Geschlecht und physische Erkrankung sind Hauptrisikofaktoren der Mortalität bei AD (Burns et al., 1991; Kurz und Greschniok, 1994; Bowen et al., 1996; Schäufele et al., 1999). Pneumonie, gefolgt von Myokard-Infarkt und Sepsis sind die häufigsten Todesursachen der Patienten mit AD (Förstl und Hewer, 1993).


4.2.2 Neurobiologie der Alzheimer Demenz.

Die klinische Diagnostik kann durch zahlreiche apparative Untersuchungen unterstützt werden, deren Ergebnisse Einblicke in die zugrundeliegenden funktionellen und morphologischen Hirnveränderungen geben. Mit dem Fortschreiten der Alzheimer Demenz zeigt sich im EEG eine Abnahme der normalen alpha-Aktivität und eine Zunahme der langsamen theta- und delta-Tätigkeit (Schreiter-Gasser et al., 1994). Über den temporoparietalen und okzipitalen Hirnabschnitten lassen sich Korrelationen zwischen einer Abnahme der kognitiven Leistung und einer Abnahme der alpha- bzw. einer Zunahme der theta- und delta-Power nachweisen (Sloan und Fenton, 1993; Pozzi et al., 1995). Die Komplexität und die Synchronizität der EEG-Signale nehmen ab (Besthorn et al., 1994; 1995). Im Schlaf sind die Dichte und die Länge der cholinerg generierten REM- Phasen (Rapid Eye Movement) reduziert (Montplaisir et al., 1995).

In der Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) zeigt sich eine typische asymmetrische temporoparietale Hypoperfusion, sowohl in SPECT- als auch in PET- (Positronenemissionstomographie) Untersuchungen sind enge Beziehungen von reduzierter Perfusion bzw. reduziertem Metabolismus einerseits und andererseits kognitiven Defiziten, Krankheitsstadium und Krankheitsdauer zu registrieren (Stoppe et al., 1995; Bartenstein et al., 1997). Es ist derzeit noch nicht abschließend zu beurteilen, ob ein Nachweis leichter temporoparietaler Funktionsveränderungen in SPECT und PET zur zuverlässigen Vorhersage einer späteren Alzheimer Demenz besser geeignet ist als andere Methoden (Smith et al., 1992). Sehr früh im Krankheitsverlauf kann mit der PET eine metabolische Reduktion im posterioren Gyrus cinguli aufgezeigt werden (Minoshima et al., 1997). Neueste Entwicklungen erlauben die Messung der Azetylcholinesteraseaktivität im Kortex und damit möglicherweise eine Objektivierung des Therapieerfolgs mit Azetylcholinesterasehemmern (Kuhl et al., 1999). Die Aktivität der Cholin-Azetyltransferase, des azetylcholinsynthetisierenden Enzyms, nimmt mit zunehmender Demenz ab (Baskin et al., 1999). Magnetresonanzspektroskopisch kann eine Reduktion der kortikalen N-Azetylverbindungen und ein Anstieg der Cholin-Konzentration bei Alzheimer Demenz festgestellt werden (Pfefferbaum et al., 1999). Sogenannte "Small Molecule Probes" stehen möglicherweise in absehbarer Zeit zur intravitalen Markierung von zerebralen Alzheimer- Plaques zur Verfügung (Small et al., 1994).

Die kraniale Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT) kann im höheren Alter eine leichte Erweiterung der Hirnventrikel und Hirnfurchen anzeigen. Diesem altersassoziierten Effekt ist eine signifikante demenzassoziierte Atrophie überlagert (Förstl et al., 1995; Fox et al., 1996; Kidron et al., 1997). Die Reduktion des Hirnvolumens ist signifikant mit einer Abnahme der kognitiven Leistung korreliert.

Neuropathologisch ist die klinische Verdachtsdiagnose einer Alzheimer Demenz mit operationalisierten Kriterien post-hoc angeblich bei mehr als 80 Prozent der Patienten zu bestätigen. In neueren neuropathologischen Diagnosekriterien wird klargestellt, daß es sich bei der neuropathologischen Validierung ebenfalls um eine Wahrscheinlichkeitsaussage und nicht um eine kategoriale richtig-/falsch-Entscheidung handeln kann (Hyman und Trojanowski, 1997; Tabelle 8).

Tabelle 8: Neuropathologische Kriterien zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit (nach Hyman und Trojanowski, 1997)

...

Neben der Dichte der Plaque- und Neurofibrillenablagerungen  wird in diesen Kriterien auch die Bedeutung der anatomischen Ausdehnung gewürdigt. Braak und Braak (1991) schufen eine detaillierte neuropathologische Stadieneinteilung der Alzheimer-Krankheit, die sich vorwiegend auf die topographische Verteilung der Neurofibrillen stützt. In den Stadien I und II sind die intraneuronalen Neurofibrillen auf die Regio transentorhinalis begrenzt. In den Stadien III und IV sind die Regio ento- und transentorhinalis intensiv betroffen. Plaques und Neurofibrillen werden zusätzlich in weiteren Teilen des limbischen Systems abgelagert. Erst in den Stadien V und VI greift der Prozeß über den Allokortex hinaus und die Neurofibrillenablagerung ist auch im hemisphäralen Neokortex nachzuweisen. Diese neuropathologisch hergeleitete Stadieneinteilung konnte inzwischen durch mehrere Arbeitsgruppen in prospektiven Studien untermauert werden und damit belegen, daß tatsächlich erst in den Stadien V und VI, also bei neokortikaler Beteiligung und massivsten Veränderungen im limbischen System, eindeutig faßbare klinische Störungen auftreten (Bancher et al., 1996; Gertz et al., 1996; Delacourte et al., 1998). Kognitive Defizite waren in Delacourtes Serie stets assoziiert erstens mit einer Neurofibrillenablagerung im Bereich der polymodalen neokortikalen Assoziationsareale und zweitens mit einem Nachweis weniger streng lokalisierter Amyloidplaques.

Funktionelle Neuroanatomie. Funktionell führen diese ausgeprägten Hirnveränderungen erstens zu einer Deefferenzierung und Deafferenzierung des limbischen Systems, zweitens zu einer nachhaltigen Schädigung neokortikaler Feedforward- und Feedbacksysteme (Verschaltungen von niedrigeren zu höheren Assoziationsarealen und zurück), sowie drittens zu einer cholinergen Denervation des Neokortex (Arendt, 1991). Der cholinerge Nucleus basalis Meynert des basalen Vorderhirns ist verantwortlich für die cholinerge Versorgung des gesamten Neokortex, des Nucleus amygdalae und des Nucleus reticularis thalami. Die Nuklei des diagonalen Bandes (Broca) und des Septums liefern die cholinerge Versorgung des Hippokampus. Im Neokortex führt Azetylcholin zu einer Reduktion des Kaliumruhepotentials und damit zu einer höheren neuronalen Erregbarkeit. Gleichzeitig wird die Aktivität GABA-erger Interneuronen gesteigert und damit die kortikale Exzitation stärker fokussiert. Überdies dämpft Azetylcholin die Aktivität thalamischer Schrittmacherneurone. Diese drei Effekte erleichtern eine geordnete neokortikale Verarbeitung sensorischer oder endogener Exzitation und erhöhen die Aufmerksamkeit. Die cholinergen Kerngruppen des basalen Vorderhirns können damit als prominenter Teil des aufsteigenden retikulären aktivierenden Systems (ARAS) angesehen werden. Azetylcholin trägt wesentlich zu den Resonanzeigenschaften jener ausgedehnten hippokampo-neokortikalen Schwingkreise bei, die für Abspeichern und Abruf von Gedächtnisinhalten verantwortlich sind. Bei der Alzheimer- Krankheit und anderen degenerativen Hirnerkrankungen, etwa dem Morbus Parkinson, erleiden der Nucleus basalis Meynert und andere cholinerge Zellverbände des basalen Vorderhirns einen erheblichen Zelluntergang von bis zu 80 Prozent, der durch intensive, aber aberrante dendritische Sprossungsprozesse unzureichend kompensiert wird (Whitehouse et al., 1982; Arendt et al., 1995). Das hierdurch entstehende cholinerge Defizit wird am effektivsten durch die Gabe von Azetylcholinesterasehemmern reduziert.


4.3    Die Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz.

Bis vor zehn Jahren wurde eine Reihe dementieller Erkrankungen, die mit Bewegungsstörungen assoziiert und typischerweise sehr schwer zu behandeln waren, unter dem unscharfen Begriff "Parkinson-Plus" subsumiert. Aus dieser Erkrankungsgruppe, die inzwischen durch neue klinische und molekularbiologische Erkenntnisse mit einer Vielzahl von Begriffen beschrieben wurde, ging u.a. die sogenannte "Lewy-Körperchen Demenz" oder Lewy-Körper Variante der Alzheimer Demenz hervor, die – nach Aussagen einiger Autoren – für einen erheblichen Anteil (von bis zu 20 Prozent) dementieller Erkrankungen verantwortlich ist. Die aktuellen Konsensuskriterien zur klinischen und neuropathologischen Diagnose der Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz sind in Tabelle 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 9: Konsensuskriterien für die klinische Diagnose einer „wahrscheinlichen“ oder „möglichen“ Demenz bei Lewy-Körperchen (LK; gekürzt nach McKeith et al., 1996)

1.    Demenzsyndrom   
2. essentielle Merkmale
    (mindestens 2 für wahrscheinliche,
    1 für mögliche Demenz bei LK)
    (a)    fluktuierende kognitive Leistungen
(b)    visuelle Halluzinationen
(c)    Parkinson Symptomatik
3. diagnosestützende Merkmale    (a)    wiederholte Stürze
(b)    Synkopen
(c)    transienter Bewußtseinsverlust
(d)    neuroleptische Sensitivität
(e)    systematischer Wahn
(f)    Halluzinationen in anderen Modalitäten
4. eine Demenz bei LK ist weniger wahrscheinlich
    bei Hinweisen auf         (a)    einen Schlaganfall
(b)    somatische oder Hirnerkrankungen








Tabelle 10: Konsensuskriterien für die neuropathologische Diagnose einer Demenz bei Lewy- Körperchen (McKeith et al., 1996)

1.    essentielles Merkmal    Lewy-Körperchen
2.   assoziierte,
nicht-essentielle Merkmale
    Neuriten, Plaques, Neurofibrillen, Neuronenverlust vor allem in Substantia nigra, Mikrovakuolisierung, Synapsenverlust, neurochemische Veränderungen und Neurotransmitterdefizite


Die Ablagerung der Lewy-Körperchen ist mit einem schweren Nervenzellausfall im dopaminergen Nigrostriatalsystem sowie in den azetylcholinergen Zellgruppen des basalen Vorderhirns, vor allem des Nucleus basalis Meynert assoziiert. Das cholinerge Defizit kann als Grundlage der Aufmerksamkeits- und Vigilanzstörungen betrachtet werden, die nigrostriatalen Veränderungen erklären die Parkinson-Symptomatik.

Bei klinisch diagnostizierter Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz waren neben den häufigen Halluzinationen auch eine, im Vergleich zur Alzheimer Demenz, häufigere Parkinson-Symptomatik, eine ausgeprägtere Apraxie, Neuroleptikahypersensitivität und stärkere Fluktuationen der kognitiven Leistungen zu beobachten (Ala et al., 1997; Gnanalingham et al., 1997;  Olichney et al., 1998).

Magnetresonanztomographisch war nachzuweisen, daß Patienten mit der Lewy-Körperchen Variante einen besser erhaltenen Hippokampus aufweisen als Patienten mit einer Alzheimer Demenz (Hashimoto et al., 1998; Lippa et al., 1998). In der funktionellen Bildgebung konnte eine okzipito-parietale Minderperfusion demonstriert werden, die weiter dorsal als bei der Alzheimer Demenz angesiedelt ist (Donnemiller et al., 1997).

Neuropathologisch wird von einigen Autoren nicht nur der Nachweis von Lewy-Körperchen verlangt, sondern auch die Quantifizierung von Alzheimer-Plaques und Neurofibrillen (Lowe und Dickson, 1997). Insgesamt wurden nur wenige Patienten erfaßt, bei denen ausschließlich Lewy-Körperchen im Neokortex und Hirnstamm nachzuweisen waren. Nahezu 80 Prozent der Patienten weisen sehr hohe Plaquezahlen auf, bei etwa 20 Prozent finden sich Neurofibrillen ausreichender Dichte und Verteilung, um die neuropathologischen Diagnosekriterien einer Alzheimer Demenz zu erfüllen (Förstl, 1999).

Das therapeutische Dilemma. Patienten mit der Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz benötigen wegen der neurologischen Symptomatik häufig eine Anti-Parkinson Medikation, welche Halluzinationen und Wahnvorstellungen auslösen oder verstärken kann. Neuroleptika ihrerseits können wiederum zu einer Zunahme extrapyramidalmotorischer Störungen führen. Eine Neuroleptikahypersensitivität führt möglicherweise zu einer Zunahme der Vigilanzstörungen und damit der kognitiven Beeinträchtigungen führen, aber auch zu einer Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, einem malignen Neuroleptika-induzierten Syndrom mit Fieber, vegetativer Entgleisung und hoher Mortalität. Als Ursache kann der Verlust dopaminerger Neuronen der Substantia nigra ohne gleichzeitige Hochregulation der präsynaptischen Dopamin2-Rezeptoren im Striatum angesehen werden (Förstl, 2000a). Dieses therapeutische Dilemma erfordert einen besonders zurückhaltenden Umgang sowohl mit der Parkinson-Therapie als auch mit den Neuroleptika. Die Parkinson-Behandlung muß rationiert werden, und alle Medikamente mit nachgeordneter Bedeutung sind zu reduzieren oder abzusetzen (Anticholinergika, Selegelin, Dopaminagonisten). Eine Monotherapie mit der minimal notwendigen Dosis von Levodopa erscheint optimal. Kognitive Defizite, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen sind wegen des besonders stark ausgeprägten Azetylcholinmangels mit cholinergen Strategien, z. B. Azetylcholinesterasehemmern erfolgreicher behandelbar als eine reine Alzheimer Demenz. Ist nach diesen Anpassungen noch eine Neuroleptikatherapie erforderlich, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Clozapin oder neueren atypischen Neuroleptika verwendet werden.


4.4    Fokal beginnende kortikale Hirnatrophien (z.B. Morbus Pick).

Bei den fokal beginnenden kortikalen Hirnatrophien handelt es sich nach der Alzheimer Demenz und der Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz um die dritthäufigste neurodegenerativ (nicht vaskulär) bedingte Demenzform. Arbeitsgruppen in Manchester und Lund konnten in prospektiven, klinischen neuroradiologischen und neuropathologischen Untersuchungen die klinische Bedeutung und Häufigkeit der Erkrankung belegen (Brun und Gustafson, 1997). Die aktuellen internationalen Konsensuskriterien sind in den Tabellen 11 und 12 aufgeführt (Neary et al., 1998). Drei bedeutende Krankheitsformen sind abzugrenzen: die frontotemporale Demenz, die progrediente Broca- ("non-fluent") Aphasie und die semantische Demenz. Als gemeinsame Eigenschaften werden ein schleichender Krankheitsbeginn vor dem 61. Lebensjahr, eine positive Familienanamnese sowie assoziierte motorische Störungen (Bulbärparalyse, Muskelschwäche und -atrophie sowie Faszikulationen) angesehen.

Tabelle 11 und 12: Konsensuskriterien zur klinischen Diagnose fokal beginnender kortikaler Hirnatrophien (gekürzt nach Neary et al., 1998). Tabelle 11: Gemeinsame Merkmale fokal beginnender kortikaler Hirnatrophien

unterstützende Merkmale    Beginn vor dem 65. Lebensjahr
positive Familienanamnese bei einem Angehörigen I. Grades
Bulbärparalyse, Muskelschwäche und –atrophie



Tabelle 12: Frontotemporale Demenz

Kernsymptome   
schleichender Beginn und langsame Progredienz
frühe Beeinträchtigung des Sozialverhaltens
frühe emotionale Abstumpfung
früher Verlust der Einsicht

unterstützende Merkmale   
STÖRUNGEN DES VERHALTENS (Vernachlässigung von Hygiene und Körperpflege, geistige Starrheit, Ablenkbarkeit und Impersistenz, Hyperoralität, verändertes Eßverhalten, Perseverationen und Stereotypien, Utilisationsverhalten); SPRECHEN UND SPRACHE (Aspontaneität und Sprachverarmung, Stereotypien, Perseverationen, Echolalie, Mutismus); KÖRPERLICHE ZEICHEN (Primitivreflexe, Inkontinenz, Akinesie, Rigor, Tremor, ...); NEUROPSYCHOLOGIE (schwere Beeinträchtigung bei „Frontallappentests“ ohne schwere Amnesie, Aphasie oder visuo-perzeptive Störung)


Veränderungen der Persönlichkeit und des Sozialverhaltens mit Apathie und Abulie oder Enthemmung und starker Ablenkbarkeit stehen im Vordergrund der frontotemporalen Hirndegeneration. Gedächtnisleistungen können lange Zeit erhalten bleiben. Je nach Schwerpunkt des neurodegenerativen Prozesses kann das Symptommuster unterschiedlich ausgeprägt sein. Eine ausgeprägte Apathie ist mit Läsionen des frontalen Cingulum assoziiert, Defizite im Urteilen und Planen mit Veränderungen des dorsofrontalen Präfrontalkortex und eine Disinhibition mit einem bevorzugt orbito-basalen Läsionsort. Die Vernachlässigung der äußeren Erscheinung, ein Verlust der Selbstreflexion, stereotype, perseverierende und vor allem hyperorale Verhaltensweisen, motorische Primitivschablonen, eine progressive Sprachverarmung bei erhaltener räumlicher Orientierung und fehlende Apraxie eignen sich zur Abgrenzung gegenüber der Alzheimer Demenz (Förstl et al., 1996; Litvan et al., 1997; Miller et al., 1997). Primitivschablonen und Störungen des Sozialverhaltens werden  bei der frontotemporalen Degeneration häufiger beobachtet als bei frontalbetonten vaskulären Demenzformen, bei denen frühe Gedächtnisstörungen, intermittierende Verwirrtheitszustände, plötzlich auftretende neurologische Zeichen, visuell-räumliche Probleme und neuroradiologisch nachweisbare Hirninfarkte mit Leukoaraiose im Vordergrund stehen (Sjögren et al., 1997). Details zur progredienten Broca-Aphasie und zur semantischen Demenz werden hier nicht separat aufgeführt.

Technische Untersuchungen zeigen einen deutlichen Unterschied zwischen den fokal beginnenden kortikalen Hirndegenerationen und der Alzheimer Demenz. Bei den frontal beginnenden kortikalen Degenerationen bleibt das EEG bis in späte Krankheitsstadien unauffällig (Förstl et al., 1996; Yener et al., 1996). Die klinische Symptomatik wird durch SPECT und PET recht genau reflektiert. Die mediotemporale Hirnatrophie ist deutlich weniger ausgeprägt als bei der Alzheimer Demenz (Frisoni et al., 1999). Anders als bei der Alzheimer Demenz ist bei den frontalen Hirndegenerationen der Hemisphärenspalt meßbar aufgeweitet und das anteriore Corpus callosum stärker verschmächtigt (Förstl et al. 1996; Kaufer et al., 1997).

Histopathologisch werden die fokal beginnenden Hirndegenerationen entweder durch eine Mikrovakuolisierung ohne lichtmikroskopisch faßbare spezifische Veränderungen charakterisiert und - bei einer Teilgruppe der Patienten - durch eine zusätzliche astrozytäre Gliose mit oder ohne ballonierten Zellen und argyrophilen Einschlußkörperchen. Diese Untergruppe kann als Picksche Erkrankung im engeren Sinne bezeichnet werden. In einer gemeinsamen europäischen konzertierten Aktion war nachzuweisen, daß Patienten mit verifizierten Pick-Körperchen und Pick-Zellen im Gegensatz zu den anderen Formen der fokal beginnenden Hirndegenerationen eine starke Asymmetrie der Hirnatrophie ausweisen. Eine positive Familienanamnese ist bei diesen Patienten selten, ebenso eine Assoziation mit Motoneuronenerkrankungen (Rossor et al., 1998). Die Neurodegeneration umfaßt bei beiden Krankheitsformen alle Schichten des Neokortex und im besonderen Maße die äußere Pyramidenzellschicht (Lamina III). Damit werden – ähnlich wie bei der Alzheimer Demenz – zahlreiche reziproke Verbindungen zwischen neokortikalen und limbischen Regionen, sensorischen Assoziationsarealen und gedächtnisrelevanten Strukturen betroffen. Während bei der Alzheimer Demenz besonders die langen Bahnen aus Lamina IV beschädigt werden, handelt es sich bei den fokal beginnenden Hirndegenerationen vor allem um die kürzeren U-Fasern aus Lamina III.

Eine Koinzidenz von Alzheimer-Krankheit und fokal beginnender Hirndegeneration wurde beschrieben (Hof et al., 1994). Es bleibt fraglich, ob aufgrund der Häufigkeit seniler Plaques und Neurofibrillen einerseits und andererseits der Häufigkeit eines frontalen Dysexekutivsyndroms alter Menschen spät beginnende Frontalhirndegenerationen ohne spezifisches histopathologisches Substrat überhaupt erkannt werden können. Möglicherweise handelt es sich bei dem vermeintlich häufig präsenilen Beginn der Erkrankung um ein methodisches Artefakt, und die fokal beginnende, histopathologisch so schwer faßbare Hirnatrophie ist eine häufige Ursache der Apathie im Senium.

Bei fokal beginnenden Hirndegenerationen mit familiärem, autosomal dominantem Auftreten konnte eine Assoziation mit Mutationen auf Chromosom 17 in der Region des sogenannten Tau-Gens gezeigt werden (Foster et al., 1997; Heutink et al., 1997; Hutton et al., 1998). Die Isoformen des Tau-Proteins, das bei fokalen Hirndegenerationen abgelagert wird, sind anders als die Isoformen in den Neurofibrillen der Alzheimer Demenz (Feany und Dickson, 1996; Delacourte et al., 1998).

Cholinerge Mechanismen scheinen bei den fokal beginnenden Hirndegenerationen weniger betroffen als bei der Alzheimer Demenz, stärker reduziert sind jedoch die postsynaptischen Serotoninrezeptoren (5HT1A, 5HT2) (Sparks et al., 1991; Francis et al., 1993). Systematische Untersuchungen zur Pharmakotherapie existieren bisher nicht. Azetylcholinesterasehemmer scheinen ohne Effekt zu sein. Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRIs) u.a. mit dopaminerger Wirkkomponente versprechen einen günstigeren Effekt (Swartz et al., 1997). Neue Substanzen sind in Erprobung.


4.5    Vaskuläre Demenzen.

4.5.1 Symptomatik und Neurobiologie.

Die vaskulären Demenzen sind eine heterogene Krankheitsgruppe und nur durch zwei gemeinsame Eigenschaften definiert, nämlich erstens schwerwiegende kognitive Defizite und zweitens Hinweise auf eine relevante vaskuläre Ursache. Wie in den Leitlinien der ICD-10 angegeben, können die neuropsychologischen Defizite bei bestimmten Formen der vaskulären Demenz ungleich verteilt sein, zusätzlich können im Krankheitsverlauf subjektiv bereits früh wahrgenommene und vom Arzt objektivierbare Herdzeichen auftreten. Der Beginn kann plötzlich einsetzen, die Verschlechterung stufenweise erfolgen, nämlich immer dann, wenn zusätzliche vaskuläre Läsionen auftreten. Diese traditionelle Beschreibung gilt vor allem für die sogenannte "Multi-Infarkt-Demenz" und ist nur bedingt auf andere vaskuläre Demenzen zu übertragen. Der Begriff "vaskuläre Demenz" ersetzt zahlreiche unscharfe Bezeichnungen wie Verkalkung, Zerebralsklerose, arteriosklerotische Demenz, chronische zerebrovaskuläre Insuffizienz und so weiter.

Hirninfarkte sind eine führende Ursache körperlicher und kognitiv bedingter Behinderungen sowie die dritthäufigste Todesursache in den entwickelten Ländern. Etwa 10 bis 20 Prozent aller Demenzen in der westlichen Welt werden als vaskulär bedingt angesehen, weitere 20 Prozent als eine Mischung aus vaskulärer und Alzheimer Demenz. Die Mortalität der vaskulären Demenzen ist höher, bzw. die mittlere Lebenserwartung nach Beginn der Symptome - mit etwa vier Jahren - niedriger als bei der Alzheimer Demenz. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Die Neuerkrankungen steigen bis zum 75. Lebensjahr an. Pohjasvaara et al. (1998) wiesen bei 30 Prozent ihrer Schlaganfallpatienten eine "post stroke dementia" nach. Risikofaktoren waren: höheres Lebensalter, schlechtere Ausbildung, Infarkte der linken Hemisphäre, Gangstörungen, Harninkontinenz, Nikotinabusus, Hypotonie, Orthostasereaktionen. Slooter et al. (1997) fanden ein zweifach erhöhtes Risiko bei heterozygoten und ein siebenfach erhöhtes Risiko bei homozygoten ApoE4-Trägern, nach einem Schlaganfall eine Demenz zu erleiden. Hénon et al.(1997) beschrieben eine vorbestehende Demenz bei einem Sechstel der Patienten, die einen Schlaganfall erlitten. In weiteren Studien (Hénon et al., 1998) demonstrierte die Gruppe einen Zusammenhang zwischen einer vorbestehenden mediotemporalbetonten Hirnatrophie und einer "post stroke dementia", also eigentlich eine Komorbidität mit einer vorbestehenden Alzheimer-Krankheit.




Tabelle 13: Formen der vaskulären Demenz nach ICD-10

- vaskuläre Demenz mit akutem Beginn
- vorwiegend kortikale Multi-Infarkt-Demenz
- subkortikale vaskuläre Demenz ("Binswanger-Krankheit")
- gemischte (kortikale und subkortikale) vaskuläre Demenz
- andere Formen vaskulärer Demenzen (z.B. bei zerebraler Amyloidangiopathie, Homozystinurie, Sneddon-Syndrom, Lupus erythematodes, Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis).

Als genetisch determinierte Form einer vaskulären Demenz hat die CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and  Leukencephalopathy) in den letzten Jahren besondere Aufmerksamkeit gewonnen. Bei dieser Erkrankung treten transiente ischämische Attacken oder Schlaganfälle auf, Gangstörungen, Urininkontinenz, eine Pseudo-Bulbärparalyse, Migräne, psychische Störungen und epileptische Anfälle (Dichgans et al., 1998).

Die unterschiedlichen Arten der vaskulär bedingten strukturellen Hirnveränderungen, welche zu einer Demenz führen können, ist besonders klar in den NINDS-AIREN-Kriterien herausgearbeitet (Roman et al., 1993; Tabelle 14).

Tabelle 14. Strukturelle Hirnveränderungen als Ursache vaskulärer Demenzen (NINDS-AIREN- Kriterien nach Roman et al., 1993)

I.    TOPOGRAPHIE
Jede einzelne der folgenden Läsionen, oder Kombinationen davon, können mit einer Demenz assoziiert sein

1.    Infarkte großer Arterien in den folgenden Arealen
Arteria cerebri anterior
Arteria cerebri posterior einschließlich paramedianer Thalamusinfarkte und inferiorer Mediotemporallappenläsionen
Assoziationsareale: parieto-temporal, temporo-okzipital (einschließlich Gyrus angularis)
"Wasserscheideninfarkte" im Versorgungsbereich der Karotiden: frontal, parietal

2.    Mikroangiopathie
Lakunen in den Basalganglien und im frontalen Marklager #
ausgedehnte periventrikuläre Marklagerläsionen #
bilaterale Thalamusläsionen


II.    SCHWERE, AUSPRÄGUNG
Zusätzlich zu den oben genannten Befunden können die folgenden Läsionen mit einer Demenz assoziiert sein:
    Territorialinfarkte der dominanten Hemisphäre
Bilaterale große Hemisphäreninfarkte
Leukenzephalopathie von mindestens ¼ des gesamten Marklagers #

#        Marklagerveränderungen, die sich nur auf dem T2 und nicht auf dem T1-gewichteten MRT-Bild oder im CT abzeichnen, sind nur von fraglicher klinischer Bedeutung.

Das Fehlen vaskulärer Läsionen in CT und MRT schließt die Diagnose einer wahrscheinlichen vaskulären Demenz aus.





4.5.2 Prävention und Therapie.

Eine Prävention bei vaskulären Demenzen ist durch eine Beeinflussung jener Risikofaktoren möglich, die großenteils für Schlaganfälle und andere arterielle Verschlußkrankheiten verantwortlich sind. Hypertonus im mittleren Lebensalter wurde in mehreren, teilweise prospektiven Studien als bedeutender Risikofaktor für die spätere Entwicklung kognitiver Defizite erkannt (Launer et al., 1995; Lindsay et al., 1997; Swan et al., 1998). Eine zu aggressive Blutdrucksenkung beim sogenannten "Bedarfshochdruck" im höheren Lebensalter kann jedoch für die kognitive Leistung nachteilig sein. Forette et al. (1998) konnten prospektiv die erfolgreiche Prävention der Demenzen durch die konsequente Behandlung eines systolischen Hypertonus nachweisen. Meyer et al. (1988) zeigten eine kognitive Stabilisierung beeinträchtigter Patienten bei optimaler Blutdruckeinstellung. Der Zusammenhang zwischen der Hypercholesterinämie und einem erhöhten Risiko dementieller Erkrankungen wurde durch Notkola et al. (1998) nachgewiesen. Das Demenzrisiko kann durch eine vermehrte Zufuhr gesättigter Fettsäuren gesteigert, durch eine Diät mit ungesättigten Fettsäuren reduziert werden (Kalmijn et al., 1997; Solfrizzi et al., 1999). Vorhofflimmern ist mit einem erhöhten Demenzrisiko assoziiert (Hofman et al., 1997; Ott et al., 1997). In einer Reihe neuerer Studien wurde ein Zusammenhang zwischen Zigarettenrauchen und erhöhtem Demenzrisiko aufgezeigt (Launer et al., 1996; Ott et al., 1998; Merchant et al., 1999; Wang et al., 1999). Tabelle 15 faßt einige Schlaganfall-Risikofaktoren zusammen.


Tabelle 15. Schlaganfall-Risikofaktoren (gekürzt nach Sacco et al., 1997)

Beeinflußbare Risikofaktoren
- Hypertonus
- Herzerkrankungen (Vorhofflimmern, infektiöse Endokarditis, Mitralstenose, kürzlicher   Myokardinfarkt)
- Zigarettenrauchen
- Sichelzellerkrankung
- transiente ischämische Attacke
- asymptomatische Karotisstenose
- Hypercholesterinämie
- Hyperhomozystinurie
- Diabetes mellitus
- linksventrikuläre Hypertrophie
-    ...

Unbeeinflußbare Risikofaktoren
 Alter
 männliches Geschlecht
 Familiarität
 ...

Eine Reihe dieser Faktoren – neben Alter, Geschlecht, Familiarität – lassen gezielte Interventionen zu. Wolf (1998) diskutiert die folgenden Strategien: antihypertensive Therapie, Nikotinabstinenz, Steigerung der physischen Aktivität, Antikoagulation bei Vorhof-flimmern, Plättchenaggregationshemmer nach transienter ischämischer Attacke oder Schlaganfall, Senkung des LDL-Cholesterin, Folsäurebehandlung zur Senkung des Plasmahomozystein.

Nach einer transienten ischämischen Attacke oder nach einem manifesten Schlaganfall kann eine medikamentöse Behandlung mit Antikoagulanzien bzw. Plättchenaggregationshemmern durchgeführt werden. Ticlopidin zeigte eine höhere Effektivität als Aspirin (Grotta et al., 1992; Tatemichi, 1993; 1999). Während nach Meyer et al. (1989) unter Aspirinbehandlung eine kognitive Verschlechterung verhindert werden kann, ermöglicht Folsäure die Senkung des Plasmahomozystein (Bouchey et al., 1995). Tabelle 16 zeigt eine Reihe von Interventionsmöglichkeiten, die präventiv oder therapeutisch zu einer Reduzierung kognitiver Defizite beitragen können.


Tabelle 16. Chirurgische und erprobte bzw. in Erprobung befindliche medikamentöse Interventionen zur Prävention und Therapie vaskulärer Demenzen

...


4.6    Demenz bei Creutzfeldt-Jakobscher Erkrankung.

Diagnostik und Epidemiologie. Bei einer rasch über Monate oder wenige Jahre fortschreitenden Demenz muß prinzipiell an eine Creutzfeldt-Jakobsche Erkrankung, eine sogenannte „Prionenerkrankung“, gedacht werden. Die Diagnose wird insbesondere durch folgende Symptomtrias nahegelegt:

• rasch fortschreitende ausgeprägte Demenz
• Erkrankungen des pyramidalen und extrapyramidalen Systems mit Myoklonus
• charakteristische EEG-Veränderungen mit triphasischen Wellen

Im Verlauf der Erkrankung treten vielfältige neurologische Symptome auf, in manchen Fällen, wie bei der sogenannten amyotrophen Form, vor Beginn der kognitiven Defizite. Häufig entwickelt sich eine fortschreitende spastische Lähmung der Extremitäten, begleitet von extrapyramidalen Zeichen wie Tremor, Rigor und choreatisch-athetotischen Bewegungen. Andere Varianten können mit Ataxie, Visus-Störungen oder Muskelfibrillationen sowie Atrophie des ersten motorischen Neurons einhergehen. Nach Infektions- oder Vererbungsmodus und klinischer Symptomatik utnerscheidet man die sporadische Creutzfeldt-Jakob Erkrankung und die seltenen autosomal dominanten oder iatrogenen Formen der Creutzfeldt-Jakobschen Erkrankung. Weitere Prionosen sind die Gerstmann-Sträusler-Scheinker Erkrankung, die familiäre fatale Insomnie und Kuru als Folge ritueller Ahnenverzehrung (Collinge und Palmer, 1997). Aktuelle Diagnosekriterien für die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung sind in Tabelle 17 wiedergegeben.








Tabelle 17. Diagnostische Kriterien für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) (EU Concerted Action 1994)

Sporadische CJD

Wahrscheinliche CJD§
• progressive Demenz von weniger als zwei Jahren Dauer
• typische EEG-Veränderungen (periodische scharfe Wellen)
• mindestens zwei der folgenden vier Veränderungen: Myoklonien; visuelle oder zerebelläre Veränderungen; pyramidale oder extrapyramidale Symptome; akinetischer Mutismus

Mögliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit§§
•    klinische Charakteristika identisch mit "wahrscheinlicher CJD", aber ohne typische EEG-Veränderungen

Akzidentell (iatrogen) übertragene CJD
•    progressives zerebelläres Syndrom nach Therapie mit Hypophysenhormonen oder
•    sporadische CJD mit anerkanntem Expositionsrisiko (z.B. Dura mater-Transplantation)

Familiäre CJD
•    definitive oder wahrscheinliche CJD plus definitive oder wahrscheinliche CJD bei einem Verwandten ersten Grades
•    neuropsychiatrische Veränderungen plus krankheitsspezifische PRP-Mutationen

nvCJD (neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit)
•    Derzeit gibt es keine allgemein anerkannten klinischen diagnostischen Kriterien für die nvCJD. Typischerweise sind die betroffenen Patienten jünger als bei der klassischen CJD, zeigen einen verlängerten klinischen Verlauf, Ataxie, und in den frühen Stadien prominente psychiatrische Symptome. Demenz und Myoklonien entwickeln sich später.
§ Die definitive Diagnose erfolgt durch die neuropathologische Untersuchung des Hirngewebes einschließlich Immunhistochemie und Western-Blot Analyse mit Antikörpern gegen Prionprotein (PrP)
§§ Nach neuesten Ergebnissen werden Patienten, die klinische Kriterien einer möglichen CJD erfüllen und zusätzlich 14-3-3 Liquor-positiv sind, als „wahrscheinliche“ CJD eingestuft.

Zwischen 1993 und 1997 bestand die Möglichkeit, über ein freiwilliges Meldesystem landesweit Verdachtsfälle von Creutzfeldt-Jakob Erkrankungen in der Bundesrepublik zu untersuchen (Poser et al., 1997). Bei 232 von 544 Verdachtsfällen konnte die Diagnose gesichert oder wahrscheinlich gemacht werden. Dies entspricht einer Inzidenz zwischen 0,76 (für 1994) und 0,98 (für 1995) und stimmt damit mit Daten anderer europäischer Länder überein. Als Risikofaktoren ergaben sich in dieser Untersuchung weitere Demenzerkrankungen in der Familie und der Umgang mit Hornspänen. Diagnostisch relevanter Marker war ein Konzentrationsanstieg der neuronenspezifischen Enolase und des S100-Proteins neben dem Nachweis bestimmter Proteine im Liquor (p130/131 bzw. 14-3-3). Diese Parameter waren dem EEG überlegen. Nach Poser et al. (1997) war bisher kein Ansteigen der sporadischen Form der Creutzfeldt-Jakobschen Erkrankung nachzuweisen. Das Auftreten einer neuen Variante (nvCJD) in Großbritannien, eine möglicherweise auf den Menschen übertragene bovine spongiforme Enzephalitis (BSE), erfordere allerdings weitere langfristig angelegte Studien (Collinge, 1999). Wieviele Tausende von Menschen in den nächsten Jahren an einer Creutzfeldt-Jakob Prionose erkranken werden, ist augenblicklich aufgrund der langen Inkubationszeit nicht abschätzbar. Es gibt derzeit keinen Anlaß zu einer Entwarnung. Die Zulassung von möglicherweise infiziertem Fleisch zum Verzehr ist nicht zu verantworten.

Neurobiologie und Therapie. Prionen (Proteinaceous Infectious Agents) können einerseits als „langsame Viren“ übertragen werden, andererseits existieren auch genetisch verankerte Prionosen bei bekannten Punkt- oder Insertionsmutationen im Priongen auf dem langen Arm von Chromosom 20. Ein genetischer Polymorphismus kann zur Suszeptibilität, Manifestation und Mortalität beitragen. Das Priongen kodiert 253 Aminosäuren eines Membranglykoproteins mit unbekannter Funktion (PrPc). Bei Konformationsänderung des Prionproteins (PrPsc), die endogen (genetisch) verursacht und / oder exogen (infektiös) ausgelöst sein kann, kommt es zu spongiformen, vakuolären Veränderungen, einer astrozytären Gliose sowie zum Nervenzellverlust. Beim Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom und Kuru werden ferner vermehrt -Amyloidplaques nachgewiesen.

Kontrollierte Therapiestudien existieren  noch nicht. Eine symptomatische Behandlung gibt es nur für die Myoklonien, die initial gut auf Clonazepam oder andere Benzodiazepine ansprechen. Amantadin, Amphotericin B, Interferon und Anthrazyklin haben sich bisher nicht als wirksam erwiesen (Otto et al., 1998). In Tierversuchen ergaben sich Hinweise auf eine Verlängerung der Inkubationszeit durch antivirale Präparate, immunsuppressiv wirksame Substanzen (Kortison) oder Stoffgruppen, die das retikulo-endotheliale System blockieren (Dextransulfat).


4.7    AIDS-Demenz.

Symptomatik. HIV-bedingte Demenzen gelten als häufigste Demenzformen bei jungen Patienten. Sie wird hier erwähnt, da sie auch bei alten Patienten zunehmend an Bedeutung gewinnt, differentialdiagnostisch erwogen werden muß und spezifisch behandelt werden kann. 30 bis 50 Prozent der Patienten mit AIDS entwickeln im Krankheitsverlauf eine manifeste Demenz. Die Jahresinzidenz der Demenzen bei HIV-Infizierten beträgt mehr als 10 Prozent. Die kognitiven Defizite entwickeln sich schleichend mit zunehmender Verlangsamung sowie Beeinträchtigung von Gedächtnis und Konzentration. Neuropsychologisch faßbar ist die frühe Verlangsamung motorischer Reaktionen und die Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses. Höhere kortikale Funktionen bleiben lange erhalten. Neben frontalen Enthemmungszeichen können neurologisch Dysarthrie, Tremor, Ataxie und Hyperreflexie sowie sensorische Neuropathien auftreten.

Tabelle 18. Kriterien für die klinische Diagnose einer HIV-Enzephalopathie (modifiziert nach American Academy of Neurology, AIDS Task Force) 

HIV-1-assoziierter Demenz-Komplex
1.    erworbene Auffälligkeit bei mindestens 2 der nachfolgenden kognitiven Fähigkeiten (seit mindestens 1 Monat bestehend): Aufmerksamkeit, Konzentration, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Abstraktionsvermögen, visuelles Differenzierungsvermögen, Gedächtnis, Lernen, Sprache
2.    kognitive Dysfunktion mit deutlicher Beeinträchtigung der beruflichen Tätigkeit oder der Alltagsverrichtungen bei mindestens einem der beiden folgenden Faktoren: klinisch nachweisbare erworbene Störung der motorischen Funktion,  Motivationsverlust, verändertes Sozialverhalten oder gestörte emotionale Steuerungsfähigkeit
3.    Ausschluß anderer Ursachen, wie z.B. opportunistische ZNS-Erkrankung, Drogen-oder Alkoholmißbrauch, Depression, u.a., durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Labor- und apparative Diagnostik

Neurobiologie. Das HIV-Virus überwindet die Blut-Hirn-Schranke, in Monozyten verborgen, („Trojanisches Pferd“) und nistet sich in der zerebralen Mikroglia ein. Ein vorwiegend präfrontaler kortikaler Neuronenverlust führt zu einer Hirnatrophie, die auch in CT oder MRT gut erkennbar ist. Mit SPECT und PET sind eine fleckförmige Hypoperfusion bzw. ein Hypometabolismus nachweisbar. Im Liquor können sich eine lymphozytäre Pleozytose, oligoklonale Gammopathie oder auch Hinweise auf opportunistische bakterielle Virus- und Pilzerkrankungen finden.

Therapeutisch wird heute eine antiretrovirale Dreifachkombination mit zwei Nukleosidanaloga (eines davon Ziduvidin) plus einem Proteaseinhibitor eingesetzt. Zusätzlich kann eine gezielte Behandlung nicht-kognitiver psychischer Störungen oder eine spezifische Therapie opportunistischer Infektionen erforderlich sein.


4.8    Demenz bei andernorts klassifizierten Krankheitsbildern.

Prinzipiell kann jede Erkrankung, die zu einer mangelhaften Oxigenierung oder Substratversorgung des Gehirns führt, bei ausreichender Dauer und Schwere eine Demenz verursachen. Somit kommen zahlreiche
•    infektiös-entzündliche (Neurosyphilis, Multiple Sklerose, ...),
•    metabolisch-endokrinologische (Schilddrüsenerkrankungen, Hypoglykämie, ...),
•    nutritiv-toxische (Vitaminkrankheiten, Kohlenmonoxidvergiftungen, ...),
•    traumatische,
•    neoplastische (limbische Enzephalitis, Filiae, ...),
•    genetische (hepatolentikuläre Degeneration, zerebrale Lipidstoffwechselstörungen, ...) und
•    andere (Normaldruckhydrozephalus, ...) Erkrankungen in Betracht (Förstl, 1997).

Besondere Fortschritte wurden bei der Aufklärung genetisch verankerter Demenzformen, etwa der Trinukleotid-Repeat-Verlängerungen und der mitochondrialen Erkrankungen, erzielt (Margolis, 1999; Martin, 1999; Leonard und Schapira, 2000 a u.b).



 

5.     Aktuelle Aspekte der Demenztherapie

Während in den vorangegangenen Abschnitten 4.3 bis 4.7 bereits gezielte Interventionsmöglichkeiten für die entsprechenden Demenzformen angesprochen wurden, soll
in diesem Abschnitt auf unspezifische und spezifische, medikamentöse und psychosoziale Behandlungsmöglichkeiten eingegangen werden, die bisher in erster Linie bei der Alzheimer Demenz erprobt und eingesetzt wurden.

5.1 Pharmakotherapie.

5.1.1    Nootropika.

Der Begriff Nootropikum wurde ursprünglich für die unspezifische Wirksubstanz Piracetam entwickelt und bedeutet "auf den Geist gerichtet". Manche Autoren subsumieren auch die Azetylcholinesterasehemmer, die im nächsten Abschnitt dargestellt werden, unter die Nootropika. Die Gruppe der Nootropika umfaßt unterschiedlichste Substanzen mit differenten, zum Teil noch unbekannten Wirkmechanismen (Tabelle 19).

Tabelle 19. Wirkmechanismen und Marktanteile von Nootropika/Antidementiva (erfaßt wurde der 12-Monatszeitraum bis Juni 1999; modifiziert nach Förstl, 2000b)

...

Bei einigen Substanzen konnte mit Hilfe apparativer Untersuchungen gezeigt werden, daß eine Teilnormalisierung der Hirndurchblutung bzw. der EEG-Aktivität erreichbar ist. In den letzten Jahren wurden auch in anspruchsvollen klinischen Untersuchungen an großen Patientenzahlen signifikante positive Einflüsse auf die kognitive Leistung, möglicherweise sogar auf den Krankheitsverlauf demonstriert (Croisile et al., 1993; Le Bars et al., 1997; Oken et al., 1998).

Definierte Wirkprinzipien sind für Nimodipin, einen Antagonisten spannungsabhängiger Calciumkanäle (Müller, 1999), sowie für das Memantin, einen Antagonisten der zentralen Glutamatrezeptoren von NMDA-Typ, nachgewiesen worden. Durch Memantine konnte erstmals eine funktionelle Verbesserung im Spätstadium der Demenz belegt werden (Winblad und Poritis, 1999).





5.1.2    Cholinerge Behandlungsstrategien.

Die "cholinerge Defizithypothese" der Alzheimer Demenz steht derzeit im Mittelpunkt pharmakologischer Überlegungen. Tatsächlich ist das azetylcholinsynthetisierende Enzym Cholinazetyltransferase bei der Alzheimer Demenz postmortem auf 10 Prozent der Normalwerte verringert (Gsell et al. 1993). Frölich et al. (1998) wiesen im Liquor cerebrospinalis von Alzheimer-Patienten eine Minderung des Azetylcholingehalts nach. Das Ausmaß des cholinergen Defizits ist mit dem Demenzstadium und der Ausprägung der neurodegenerativen Veränderungen korreliert (Bierer et al., 1995). Die symptomatische pharmakologische Steigerung der cholinergen Neurotransmission ist die derzeit bestdefinierte therapeutische Strategie bei der Alzheimer Demenz.

Versuche, die Azetylcholinpräkursoren zu substituieren (Azetyl-Carnitin, Cholin, Lecithin), blieben ohne überzeugenden klinischen Erfolg (Thal, 1994). Auch muskarinerge oder nikotinerge Agonisten sowie Behandlungsversuche mit Nervenwachstumshormon (Nerve Growth Factor, NGF) zeigten eine ungünstige Relation zwischen Wirkung und Nebenwirkung (Hellweg, 1992; Nordberg et al., 1995). In der Klinik werden daher derzeit Cholinesterase-Inhibitoren favorisiert, die durch die Hemmung der für die Hydrolyse verantwortlichen Azetyl- und Butylcholinesterase zu einer zeitweisen Steigerung der Azetylcholinkonzentration im Gehirn, funktionell am bedeutsamsten im limbischen System, sorgen (Frölich et al., 1999; Cummings, 2000) (Tabelle 20).

Tabelle 20. Klinische Wirkungen verschiedener Cholinesterase-Inhibitoren: kognitive Leistungsfähigkeit (gemessen über die Testleistungen im ADAS-cog nach Intent-to-Treat, ITT Analyse) (modifiziert nach Giacobini und Michel, 1998)

...


In Europa wird zum Wirksamkeitsnachweis gefordert, in unabhängigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien signifikante Placebo-Verum-Differenzen auf drei Meßebenen zu demonstrieren, nämlich in der kognitiven Leistung, im klinischen Gesamteindruck und hinsichtlich der Alltagskompetenz. Zur Messung der kognitiven Leistungsfähigkeit hat sich die Testskala ADAS-cog durchgesetzt. Die beobachteten Placebo-Verum-Differenzen einzelner Substanzen sind oben dargestellt. Ihr Wirkprofil und die kognitiven Effekte sind vergleichbar. Die Substanzen wurden in sogenannten Phase-III-Studien zwischen 24 und 30 Wochen verabreicht. Insgesamt kann etwa ein Drittel der Patienten als "Responder" mit deutlicher, transienter Leistungsverbesserung eingestuft werden, 15 Prozent der Patienten zeigten keinerlei Verbesserungen. Neuere Ergebnisse legen einen stabilisierenden Effekt auf den Krankheitsverlauf nahe. Es ergaben sich sogar Hinweise darauf, daß Patienten, die über einen Zeitraum von zwei Jahren mit einem Azetylcholinesterasehemmer behandelt wurden, signifikant seltener in ein Pflegeheim oder Krankenhaus aufgenommen wurden und eine niedrigere Mortalität zeigten (Knopman et al., 1996; Neumann et al., 1999). Künftig muß versucht werden, die potentiell protektiven Wirkungen der Azetylcholinesterase-Inhibitoren unter Mitwirkung von Personen mit minimaler kognitiver Beeinträchtigung zu studieren. Untersuchungen von Nootropika und Azetylcholinesterase-Inhibitoren stehen noch aus. Unter Tacrin wurde ein häufiger Transaminasenanstieg beobachtet, der zu einem raschen Absetzen zwang. Die Nebenwirkungsrate neuerer zugelassener Azetylcholinesterase-Inhibitoren (Donepezil, Rivastigmin) ist vergleichbar und gering.

In spezialisierten Einrichtungen werden Azetylcholinesterasehemmer bevorzugt verwandt, in der Praxis niedergelassener Ärzte haben sie sich jedoch noch nicht durchzusetzen vermocht. Dies liegt zum großen Teil daran, daß nur ein Teil der Patienten ein deutliches positives Ansprechen zeigt, und Ärzte genauso wie Patienten und deren Angehörige von der unrealistischen Annahme ausgehen, daß die Therapie zu einer weitgehenden Symptombesserung führen müsse. Diese Erwartung ist bei einem chronischen Prozeß, der erst spät zu einer klinischen Manifestation führt, unrealistisch. Jede leichte symptomatische Besserung mit einer Anhebung der Lebensqualität für Patient und Pflegenden, jede Verlangsamung des Krankheitsverlaufs ist als Erfolg anzusehen. Auch die Frage nach der Wirkdauer der Azetylcholinesterase-Inhibitoren beruht auf einem gängigen Mißverständnis. Weil die meisten bisherigen Studien nur über einen Zeitraum von drei bis sechs Monaten durchgeführt wurden, und eine längere Wirksamkeit nicht übereinstimmend nachgewiesen ist, darf daraus keinesfalls abgeleitet werden, daß diese symptomatische Therapiemaßnahme nicht über längere Zeiträume wirksam wäre und eingesetzt werden sollte. Es ist ein weiterer verhängnisvoller Irrtum anzunehmen, daß Azetylcholinesterasehemmer im Stadium der schweren Demenz nicht mehr wirksam seien, nur weil an schwer dementen Patienten keine geeigneten Studien durchgeführt wurden und weil ein Behandlungserfolg in diesem Stadium methodisch kaum zu verifizieren ist.


5.1.3    Psychopharmakotherapie nicht-kognitiver Störungen.

Ebenso wie antidementiv wirksame Nootropika und Azetylcholinesterasehemmer zu einer Besserung sogenannter nicht-kognitiver Störungen (Wahn, Halluzinationen, depressive Verstimmung, Aggressivität, Agitation, ...) führen, kann auch der erfolgreiche Einsatz von Neuroleptika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka zu einer Besserung der kognitiven Leistungsfähigkeit führen. Einige Einsatzbereiche dieser Substanzen sind in Tabelle 21 vereinfacht wiedergegeben.

Tabelle 21. Psychopharmaka und ihre Indikationsbereiche bei nicht-kognitiven Störungen dementer Patienten (modifiziert nach Ihl, Förstl, Frölich, 2000)

    ...

Bei paranoid-halluzinatorischer und aggressiver Symptomatik sowie psychomotorischer Unruhe und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus können Neuroleptika indiziert sein. Aufgrund des hohen Alters der Patienten ist mit einem erhöhten Risiko für irreversible Dyskinesien zurechnen. Daher empfiehlt sich eine strenge Indikationsstellung, die Verabreichung der minimal effektiven Dosis und eine wiederholte Überprüfung der weiteren Behandlungsnotwendigkeit. Der Einsatz von atypischen Neuroleptika wie Amisulprid, Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Tiaprid ist zu bevorzugen. Bei Clozapin muß auf das Agranulozytose-Risiko geachtet werden. Die Dosierung hat sehr vorsichtig zu erfolgen. Bei Unruhe, Schlafstörungen und Aggressivität können niederpotente Neuroleptika mit sedierender Wirkkomponente eingesetzt werden, wie Pipamperon oder Perazin.

Auch bei der Behandlung mit Antidepressiva muß die Dosierung vorsichtig erfolgen. Bei Tri- und Tetrazyklika besteht das Risiko anticholinerger Nebenwirkungen. Serotoninwiederaufnahmehemmer und zyklische Antidepressiva ohne relevante anticholinerge Eigenschaft werden daher bevorzugt. Die neuen Antidepressiva Mirtazapin, Nefazodon, Reboxetin und Venlafaxin sind für diesen Indikationsbereich von großem Interesse. Ausreichende klinische Erfahrungen und wissenschaftliche Untersuchungen über die Vorteile dieser Substanzen stehen noch aus.

Die Anti-Epileptika Carbamazepin und Valproat eignen sich zur Behandlung von Agitation und Aggressivität bei dementen Patienten. Laborkontrollen sind wegen des Agranulozytoserisikos und der Enzyminduktionen erforderlich.

Sedativa (Benzodiazepine) und auch Clomethiazol können zeitweise zur Behandlung von Angst und Agitation eingesetzt werden, sie werden aber häufig chronisch angewandt. Besonders lange und in hoher Dosis werden die Sedativa und auch sedierende Neuroleptika bei „störenden“ Patienten in Altenheimen mit personeller Unterbesetzung verabreicht (Weyerer und Zimber, 1997). Moderne Schlafmittel können Vorteile in der Behandlung dementer Patienten aufweisen.


5.2    Psychosoziale Behandlungsansätze.

Zufriedenstellende Behandlungsergebnisse können im allgemeinen nicht mit der Pharmakotherapie allein erzielt werden. Die psychosoziale Behandlung muß sehr individuell auf die Belange des Patienten und seiner Umgebung abgestimmt werden. Es existieren jedoch einige Standardsituationen und entsprechende Standardmethoden, deren Effizienz derzeit aber noch unzureichend untersucht ist. Viele Erfahrungsberichte haben kasuistischen Charakter, und die Wirksamkeit mancher Interventionen wird eher intuitiv gewürdigt. Um so verdienstvoller ist es, die Ansätze psychotherapeutische Strategien bei dementen Patienten zu erkunden (Hirsch, 1994).


5.2.1 Strukturierte Programme und „Basisverhalten“.

Die wenigen systematischen Untersuchungen beziehen sich bislang vorwiegend auf institutionalisierte Patienten mit Alzheimer Demenz (Tabelle 22).

Tabelle 22:  Strukturierte und „basale“ psychosoziale Behandlungsansätze

Intervention    Zentrale Inhalte
   
Realitäts-Orientierungs-Training (ROT)    "classroom"-ROT; 24-Stunden-ROT
Erinnerungstherapie    Life Review, Erinnerungsgruppen
Selbst-Erhaltungs-Therapie (SET)    Stützung erhaltener Funktionen
Kreative Therapien    Musik-, Kunst-, Tanztherapie
Ergotherapie    Beschäftigung mit sinnvollen Inhalten
Basisverhalten    Geduld, Dialog, Eindeutigkeit, "value of touch"
basale Stimulation    gezielte Substitution von Stimuli; Orientierungshilfen

Im Realitäts-Orientierungs-Training (ROT) ist eine Verbesserung der räumlichen und zeitlichen Orientierung das Ziel. Unterschieden wird das Gruppen- oder "classroom"-ROT, mit einem täglichen, 30minütigen Programm zur Information über Ort, Zeit und Situation, von einem sogenannten "24-Stunden"-ROT mit kontinuierlichen Orientierungshilfen. Die ROT-Verfahren sind wenig individuell, und ihre Effektivität ist nicht zufriedenstellend abgesichert. Die Patienten scheinen nach dem Gruppen-ROT besser in der Lage zu sein, verbale Angaben zur Orientierung zu machen, während sie sich beim "24-Stunden"-ROT tatsächlich besser zurechtfinden. Dies kann als Verstärkung und Bahnung bestimmter Verhaltensweisen aufgefaßt werden und ist nicht notwendigerweise Ausdruck einer tiefergreifenden Verbesserung kognitiver Funktionen. Bei allen genannten Verfahren ist zu vermuten, daß soziale Kontakte, die Anhebung von Aktivitätsniveau und Stimmung im Rahmen dieser Maßnahmen wichtige unspezifische Faktoren darstellen, die möglicherweise erheblichen Anteil an der Wirksamkeit der Verfahren haben. Bemerkenswert erscheint ferner der positive Effekt des ROT auf das Wissen des Personals über die Patienten und auf dessen Einstellung zu den Patienten. Die Reminiszenztherapie zielt auf eine Stärkung erhaltener Fähigkeiten, nämlich die Erinnerung an zurückliegende Ereignisse und eigene Erlebnisse. Bei diesem Zugang werden also die Stärken der Patienten betont, und sie werden nicht mit ihren Schwächen konfrontiert oder einer unnatürlichen Trainingssituation ausgesetzt. Voraussetzung für eine solche systematische Beschäftigung mit den eigenen Lebenserinnerungen ist eine erhaltene verbale Kommunikationsfähigkeit. In der Behandlung werden als Erinnerungshilfen Musikstücke, Photographien, Zeitungsausschnitte und Bücher verwendet. Eine Variante der Reminiszenztherapie stellt die Selbsterhaltungstherapie dar, bei der – unter Einbeziehung der Familie – das Gefühl einer personalen Identität der Patienten durch das systematische, personenspezifische, stadienangepaßte Üben autobiographischen Wissens gestärkt wird (Romero und Eder, 1992). Die Validationstherapie empfiehlt ein sehr weitgehendes Einlassen auf die "valide" Sichtweise der Patienten, die verstanden und akzeptiert werden sollen (Feil, 1990).

Bei einer leichten Demenz kann kognitives Training zumindest zeitweise zu einer gewissen Verbesserung von Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsleistungen des Patienten führen. Ein sehr individuell auf die spezifischen Defizite eines Patienten mit leichten Störungen abgestimmtes Psychoedukationsprogramm kann leichte Vorteile zeigen (Commissaris et al.,1996). Der Transfer der erlernten Fähigkeiten, eine nachhaltige Umsetzung in der Bewältigung von Alltagsanforderungen ist bei manifester Demenz jedoch kaum nachzuweisen (Hofmann et al.,1996). Selbst für das konkrete Training praktischer Funktionen (Körperpflege, Ankleiden, Küchenarbeiten) ist der Effektivitätsnachweis noch nicht erbracht.  Neuropsychologische Trainingsmethoden, die sich in der Regel in der Rehabilitation von Patienten nach Hirntraumata und Hirninfarkten bewährt haben, führen bei progredienten Hirnerkrankungen zu allenfalls passageren Effekten, so etwa die Kontextualisierung von Informationen oder das visuelle Assoziationslernen (Imagery Methode), also eine sprachliche und visuelle Doppelkodierung von Informationen. Einfachste Mnemotechniken sind am wirkungsvollsten, z.B. die Verwendung eines Notizblocks (Haupt, 1997). Strikt abzulehnen ist das unfundierte sogenannte "Hirnjogging" bei Patienten mit manifester Demenz. Während beim nicht-pathologischen Altern noch vorhandene kognitive Reserven durch geeignete Trainingsmethoden erschlossen werden können, stehen diese Ressourcen dementen Patienten nicht mehr zur Verfügung. Dies ist zentrales Merkmal des Demenzsyndroms (Zerfass et al., 1997). Die Frustration ist daher vorprogrammiert und wird von den Patienten noch schmerzlicher erlebt als von Therapeuten und Angehörigen.

Bereits bei der Diagnostik der Demenz muß behutsam auf Verarbeitungsfähigkeit und Informationsbedürfnis der Patienten eingegangen werden. Patienten darf eine erwünschte Aufklärung weder vorenthalten werden, noch darf den Patienten andererseits Wissen über die diagnostizierte Erkrankung und deren vermutete Prognose aufoktroyiert werden. Eine bloße Information ohne begleitendes Hilfsangebot für die Auseinandersetzung mit der Erkrankung ist nicht zu vertreten. Psychotherapeutische Ansätze oder der Versuch einer kognitiven Umstrukturierung können in der Frühphase einer degenerativen Hirnerkrankung bei Patienten mit reaktiv-depressiven Störungen zu einer gewissen Entlastung führen (Teri und Gallagher-Thompson, 1991), deren Wirksamkeit jedoch zeitlich begrenzt ist. Die reaktiv bedingten depressiven Symptome sind häufig mit zunehmender Schwere des kognitiven Defizits rückläufig.

Elementares zwischenmenschliches Kommunikationsverhalten einschließlich seiner nicht-verbalen Komponenten wird im Umgang mit dementen Patienten häufig vernachlässigt (Basisverhalten). Ganz grundsätzlich muß gelten, daß jenen Patienten, die sich verbal nicht mehr adäquat äußern können, im Gegenzug adäquate Stimuli nicht vorenthalten werden dürfen (Basisstimulation; siehe auch nächsten Abschnitt).


5.2.2    Umgang und Umfeldstrukturierung.

Demente Patienten sind aufgrund ihrer kognitiven Einschränkung nur sehr bedingt in der Lage zu lernen, und sich anzupassen. Dies ist damit in erster Linie die Aufgabe der pflegenden Partner bzw. des Pflegepersonals. Die Pflege muß sehr individuell auf die Persönlichkeit und die aktuellen Probleme des Patienten eingehen; das bedeutet, daß hier wenig zu verallgemeinern ist und daß dort, wo es allgemeine Regeln gibt, diese oft trivial wirken: So ist es meist nutzlos, mit den Patienten zu argumentieren, sie zu konfrontieren, ihnen zu widersprechen und sie zu belehren. Der Kommunikationsstil muß auf die begrenzte Aufnahmefähigkeit des Patienten Rücksicht nehmen und entsprechend einfach sein. Da Patienten bis in späte Krankheitsstadien häufig gut in der Lage sind, non-verbale Reize aufzunehmen, ist es meist von Vorteil, verbale mit gestischen und mimischen Signalen zu verbinden. Entscheidend ist eine positive Rückmeldung mit dem Akzeptieren und Verstärken richtiger Äußerungen. Falsche Reaktionen können gelegentlich umgelenkt, oder es kann davon abgelenkt werden. In nicht zu rettenden Situationen kann ein Themenwechsel, eine kurze Auszeit ("time-out") dazu führen, daß der Konflikt rasch entschärft, daß er vergessen wird. Einfachste verhaltenstherapeutische Regeln der Verstärkung und des Löschens erweisen sich als wirksam, solange durch eine positive Grundeinstellung das Selbstwertgefühl der Patienten gewahrt bleibt. Eine besondere Aufgabe kann darin bestehen, die erhaltenen Fähigkeiten und Bedürfnisse der Patienten zu entdecken (z.B. Musik, Bewegung, soziales Empfinden) und vorhandene Kompetenzen in bestimmten Aufgaben sinnvoll einzusetzen (Tisch decken, Haustiere pflegen, Gartenarbeit).

Bestimmte belastende und wiederkehrende Verhaltensweisen erfordern spezifische Maßnahmen und sollten Anlaß sein, nach eventuell zugrundeliegenden Faktoren zu suchen. Aggressiv reagieren die Patienten häufig dann, wenn ihr Intimbereich verletzt wird oder wenn sie sich bedroht fühlen. Diese Reaktionen werden durch Wahnvorstellungen und Halluzinationen begünstigt und können unter anderem durch eine neuroleptische Therapie beeinflußt werden. Ständiges Schreien kann sowohl Ausdruck von Schmerzen auf der Grundlage einer behandelbaren körperlichen Erkrankung sein als auch durch ein reizarmes Milieu begünstigt werden.

Die Umgebung der Patienten sollte vertraut und anregend sein, aber keine Aufregung fördern. Die Konstanz der Umgebung wird am ehesten durch vertraute Personen – möglichst nahe Angehörige - gewahrt, durch bekannte Kleidung, Bilder und Möbel, Einhaltung der Ernährungsgewohnheiten und eines regelmäßigen Tagesablaufs. Urlaubsreisen, Verlegungen zwischen Ursprungswohnung, Krankenhaus und Pflegeheim, Renovierungen und Umbauten des Wohnraums, ständiger Personalwechsel und fehlende Bezugspersonen können Anlaß zu einer Verschlechterung des Zustandsbildes geben.

Die gewohnte Umgebung der Patienten darf andererseits nicht zu langweilig sein, sondern soll Anregungen bieten. Sensorische Deprivation und soziale Isolation einerseits sind ebenso zu vermeiden wie andererseits Lärm und Hektik. Klare Orientierungshilfen, angenehme Farben und eine ausreichende Beleuchtung, die Verwendung von Seh- und Hörhilfen, angenehme Musik nach dem Geschmack der Patienten sind von Vorteil. Abzuraten ist von einer unkontrollierten Exposition gegenüber allen leicht mißdeutbaren Stimuli, wie Stationsdurchsagen, erschreckenden Bilder, beängstigenden Schatten, großformatigen Spiegeln, Dauerbeschallung durch Fernseher und Radio. Unersetzbar ist die persönliche Zuwendung, die auf anspruchsvollem Niveau in der Musik-, Kunst- und Ergotherapie erfolgen kann, und die im einfachsten Fall auch durch eine Berührung zu vermitteln ist. Es wird häufig übersehen, daß viele Patienten - auch bei fortgeschrittener Demenz - ein starkes Bedürfnis nach Nähe haben.

Den Demenzkranken sollte möglichst soviel Bewegungsfreiheit eingeräumt werden, wie sie verlangen. Diesem Spielraum müssen erst dann Grenzen gesetzt werden, wenn die Sicherheit der Patienten selbst oder die der Partner und Pflegekräfte bedroht ist. Zunächst kann es genügen, die Nachbarn über den Zustand der Patienten zu informieren, um sicherzustellen, daß die Patienten nach Hause gebracht werden, wenn sie sich verlaufen haben. Heller Kleidung ist der Vorzug zu geben, um die Gefahren im Straßenverkehr zu reduzieren. Später muß auch im engsten Umkreis des Patienten auf Verletzungsmöglichkeiten geachtet werden (Jones und Miesen, 1993; Haupt, 1997;  Müller und Förstl, 1999).

Eine Zusammenschau der heute wünschenswerten stadienabhängigen Anwendung pharmakologischer und psychosozialer Interventionen bei Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer Demenz gibt Tabelle 23 wieder.

Tabelle 23: Derzeit übliche Interventionen im leichten, mittelschweren und schweren Demenzstadium bei wahrscheinlicher Alzheimer Demenz (in Abwandlung von Ihl, Förstl, Frölich, 2000)

Stadium
    Psychopharmaka    psychosozial     / ambulant    / institutionell
subklinisch

    (evtl. Vitamin E, Nootropika)    Beratung, Aktivierung    -    -
leicht    Azetylcholinesterase-hemmer, Nootropika
ggf. andere Psychopharmaka    Aktivierung, Ergotherapie, Selbsthilfegruppen    evtl. Physiotherapie, Essen auf Rädern, Pflegeplanung    evtl. Tagesstätte, Ergotherapie
mittelschwer    Azetylcholinesterase-hemmer, Nootropika
ggf. andere Psychopharmaka
    Versuch behutsamer Verhaltensmodifi-kation    zusätzlich Beaufsichtigung und Hilfe    Tagespflege, Tagesklinik oder Altentagesstätte
schwer    ggf. andere Psychopharmaka
(Azetylcholin-esterasehemmer, Nootropika, Memantine)    evtl. professionelle Angehörigenhilfe    24 Stunden Betreuung, Fachpflege    häufig Institutionalisierung bei Zusammenbruch der häuslichen Versorgung




5.2.3    Von der Angehörigenberatung zur Selbsthilfe.

Die psychische Belastung betreuender Angehöriger ist extrem, und dies führt – vor allem bei älteren Ehefrauen, deren Partner spät an einer Demenz erkrankt sind – zu einer hohen psychischen Morbidität und zu somatischen Erkrankungen (Rankin et al., 1992; Freye, 1998; Vedhara, 1999). In der Bundesrepublik erweist sich die Begutachtung zur Einschätzung der Pflegestufe als besondere zusätzliche Belastung (Zerfass et al., 1997).
 
Die Ausdünnung des sozialen Netzes aufgrund des hohen Alters und aufgrund der Erkrankung des Partners stellt einen besonderen Risikofaktor für eine Erkrankung des betreuenden Angehörigen dar und kann zum Zusammenbruch der häuslichen Versorgung führen. Die psychische Belastung steht in keinem engen Zusammenhang zur Schwere der Demenzerkrankung, sondern ist besser durch eine Reihe konkreter Belastungsfaktoren zu erklären, wie etwa Anzahl und Ausprägung der pflegerischen Probleme, z.B. Inkontinenz und Verhaltensauffälligkeiten, vor allem aggressiver Verhaltensweisen oder Störungen der Nachtruhe sowie das Fehlen normaler Kommunikation (Hettiaratchy und Manthorpe, 1993; Förstl und Geiger-Kabisch, 1995).

Die möglichen Formen der Angehörigenbetreuung sind ebenso unterschiedlich wie die Erwartungen und Bedürfnisse der Angehörigen. Die Betreuung kann während der Sprechstunde in ausführlichen Einzelberatungsgesprächen mit den Angehörigen bzw. in einer patientenorientierten langfristigen Begleitung erfolgen, in einer gezielten Anleitung anläßlich eines stationären Aufenthalts oder in Form einer professionell geleiteten bzw. einer Selbsthilfegruppe. In einer 1983 durchgeführten Studie wurden drei Arten pflegender Angehöriger hinsichtlich ihres Engagements und ihrer Einstellung charakterisiert: Angehörige, die sich gerne in der Pflege engagieren und dabei der Anleitung und Ermutigung bedürfen; Angehörige, die sich verpflichtet fühlen, in der Pflege Opfer über jedes vernünftige Maß zu erbringen; und jene, die ihrer Aufgabe nur widerwillig nachkommen. Deutliche Unterschiede zeigen sich in der Erwartungshaltung pflegender Männer und Frauen, wie in einer Studie über Angehörigengruppen gezeigt werden konnte (Förstl und Geiger-Kabisch, 1995): Während Ehefrauen und Töchter in einer Angehörigengruppe vor allem gegenseitige emotionale Unterstützung suchen, durch den Austausch Entlastung von ihren Ängsten erfahren und lernen, ihr Schicksal leichter anzunehmen, suchen Männer gezielter nach Informationen über die Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten der Demenz und verlangen nach konkreten Handlungsanweisungen im Umgang mit den Patienten. Das unterschiedliche Engagement und das divergierende "emotionale" bzw. "instrumentelle" Interesse pflegender Angehöriger erfordert große Flexibilität in der Gestaltung entsprechender Angebote. Die zwei Ziele der Angehörigenbetreuung, nämlich zum einen die Entlastung bzw. Unterstützung der Angehörigen, zum anderen die Verbesserung der Pflege, sind auf unterschiedlichen Wegen zu erreichen. Ein wesentlicher gemeinsamer Nenner ist die Erhöhung der Toleranz gegenüber Belastungen durch störende Verhaltensweisen und ein Abbau der Frustrationen. Sowohl Information als auch die Akzeptanz in einer Gruppe von Angehörigen, die über ähnliche Erfahrungen verfügen, können diesen Zielen dienen.

Ein strukturiertes Beratungsprogramm mit einer ausreichenden Unterstützung der Angehörigen kann äußerst kosteneffektiv die Aufnahme der Patienten in Pflegeheime oder Krankenhäuser verzögern oder ganz verhindern (Mittelman et al., 1996).


Während, die Deutsche Alzheimer Gesellschaft einen wichtigen Beitrag zur Information der Angehörigen, etwa über die Natur der Erkrankung, den Umgang mit Patienten sowie rechtliche und finanzielle Fragen (z.B. Gratzl et al., 1998) bietet, stellt die Schriftenreihe des Bundesministeriums für Gesundheit einen wertvollen Leitfaden für die ambulante und teilstationäre gerontopsychiatrische Versorgung dar (Hirsch et al., 1999).


 
6.     Zur Zukunft von Forschung und Versorgung

Vor einem Jahrhundert stellte die progressive Paralyse das dominierende neuropsychiatrische Forschungsthema dar. In einigen Nervenkliniken wurde die Mehrzahl der Patienten als „Paralytiker“ diagnostiziert. Erst aufgrund neuer Ergebnisse aus der Histologie, Serologie und der Bakteriologie entwickelten sich ein klares klinisches Krankheitskonzept und revolutionäre therapeutische Ansätze. Die genaueren Diagnosekriterien und eine verbesserte Behandlung führten zu einer umfassenderen Lösung des Problems: Die progressive Paralyse ist heute eine seltene Erkrankung geworden, erstens, weil die Syphilis-Infektion des Nervensystems mittlerweile sehr erfolgreich vermieden und therapiert werden kann und zweitens, weil sich hinter vielen der vormals als progressive Paralyse diagnostizierten Störungen andere Erkrankungen verbergen.

Das Konzept der Alzheimer Demenz ist derzeit sehr ausgeweitet. Die kategoriale Gegenüberstellung von Alzheimer Demenz und anderer im Senium auftretender Demenzformen erscheint der Natur häufig unangemessen. Die klinische Diagnose ist wenig zuverlässig und erfolgt zu spät. Es ist unwahrscheinlich, daß sich als Ursache der senilen Demenzen jeweils ein einzelner, gezielt auszuschaltender Mechanismus finden wird. Vermutlich wird es uns jedoch gelingen, komplexe Mechanismen und ihre Interaktionen besser zu verstehen, und wir werden auch lernen, diese Vorgänge durch konsequente Interventionen zu beeinflussen.


6.1 Vom „normalen“ zum „pathologischen“ Altern.

Die Frage, ob die senile Demenz eine alternsassoziierte Veränderung oder eine altersassoziierte Erkrankung darstellt, ist nicht von ausschließlich theoretischem Interesse ("age- or ageing-related"; Ritchie und Kildea, 1995; Helmchen et al., 1999). Die Grundsatzfrage "Krankheit oder Alter" hat erhebliche gesundheitspolitische und ganz praktisch versicherungsrechtliche Implikationen und wird daher häufig nicht offen diskutiert.

Da sich in Prävalenzstudien nicht alle Hundertjährigen als manifest dement zeigen, wird immer wieder argumentiert, dies beweise, daß die senile Demenz kein "normaler" oder vorgezogener Alterungsprozeß des Gehirns sei, sondern eine Erkrankung, die bevorzugt bestimmte - aber eben nicht alle - Menschen in einer höheren Altersstufe betreffe. Nach Ansicht des Autors sind derartige, heute vorliegende Prävalenzdaten jedoch keineswegs zur Hochrechnung künftiger Demenzrisiken einer somatisch immer gesünderen, immer älter werdenden Bevölkerung geeignet. Derzeitige Querschnittsuntersuchungen basieren in den höchsten Altersstufen auf minimalen, hoch-selektierten Bevölkerungsanteilen, also auf einer "Survival-Elite", die keineswegs repräsentativ für ihre Jahrgangsstufe ist und daher nicht als Vergleichsmodell für die Mehrheit der Menschen jüngerer Jahrgänge gelten kann. Ergebnisse, die an diesen Populationen gewonnen werden, dürfen keinesfalls herangezogen werden, um Prognosen hinsichtlich künftiger Demenzrisiken höherer Bevölkerungsanteile bei allgemein gesteigerter Lebenserwartung zu berechnen. Kumulative Risikoberechnungen weisen darauf hin, daß bei sinkender somatischer Morbidität ein wesentlich höherer Prozentsatz der Bevölkerung (nämlich nahezu 100 Prozent) im Alter von 100 Jahren schwerwiegende kognitive Einbußen entwickelt (Bickel, 1997).




In Tabelle 24 ist eine Reihe alterns- und Alzheimer-assoziierter Veränderungen aufgelistet, die gelegentlich als Hinweise auf qualitative Unterschiede zwischen beiden Prozessen gedeutet wurden (Ritchie, 1988). Viele dieser Differenzen erklären sich jedoch aus dem fortgeschrittenen Demenzstadium der Patienten und sind damit eher auf die Zusammensetzung der Vergleichsstichproben zurückzuführen als auf qualitativ andersartige zugrundeliegende Prozesse.


Tabelle 24. Morphologische und funktionelle Unterschiede zwischen "normalem Altern" und Alzheimer Demenz (nach Ritchie, 1998)

   ...

Von großer Bedeutung wird die Klärung der Fragen sein, ob eine leichte Vergeßlichkeit oder andere subtile kognitive Defizite, ob leichte körperliche Leistungsreduktionen und leichteste hirnatrophische Veränderungen tatsächlich noch als Ausdruck gesunder Altersveränderungen zu akzeptieren sind oder doch als Vorboten einer beginnenden Demenz aufgefaßt werden müssen. Zahlreiche Studien werden sich im nächsten Jahrzehnt mit der Risikoabschätzung bzw. -prognostik für Personengruppen mit leichtgradigen kognitiven Einbußen befassen.

Für die Auswahl geeigneter Interventionen wird künftig entscheidend sein, wie gut es uns gelingt zu verstehen, bis zu welchem Punkt erwünschte Mechanismen zu alternsassoziierten Veränderungen führen, bis zu welchem Stadium danach subklinische degenerative Prozesse kompensiert bleiben, und ab wann eine Beschleunigung oder Entgleisung altersassoziierter Prozesse die neurobiologischen Reparatur- und Reservekapazitäten "überrennt" und zu einer Dekompensation führt.

Ein frühzeitiger Eingriff gegen die Neurotoxizität der freien Radikale, eine genau terminierte Unterstützung von DNA-Reparaturmechanismen kann sich als vorteilhaft erweisen, eine frühe Intervention bei apoptotischen, zum programmierten Nervenzelltod führenden Mechanismen kann nachteilige Effekte zeigen (Katzman, 1997; Ritchie, 1998).



6.2    Von Epiphänomenen zur Ätiologie, von symptomatischer Behandlung zur Prävention.

Die klinische Demenzforschung befaßt sich heute ausschließlich mit den Epiphänomenen der Erkrankung, den kognitiven Defiziten, den Störungen des Verhaltens, mit funktionellen und morphologischen Hirnveränderungen, biochemischen und neuropathologischen Befunden (Abb. 1). Dies wird sich ändern.

Epiphänomene – symptomsuppressive Therapie. Die symptomatische Effektivität der derzeit zur Verfügung stehenden pharmakologischen Therapiemöglichkeiten ist hinreichend belegt. Jedoch fehlt es an Vergleichsstudien zwischen einzelnen Substanzen, die im Verlauf der nächsten Jahren noch durchgeführt werden müssen. Es ist offensichtlich, daß die aktuelle Pharmakotherapie kognitiver und nicht-kognitiver Störungen einen ersten kleinen Schritt in eine vernünftige Richtung darstellt, daß aber noch ein sehr weiter Weg vor uns liegt.

Zahlreiche symptomatisch, möglicherweise sogar pathophysiologisch wirksame Substanzen sind derzeit in präklinischer Erprobung (in vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen). In den USA wird die Sicherheit und Dosierung von derzeit drei neuen Substanzen in Phase-I-Studien geprüft. Effektivität und Nebenwirkungen von sieben potentiell antidementiv wirksamen Substanzen werden in Phase-II-Studien studiert. Weitere sieben Substanzen werden in großem Umfang an jeweils 1000 bis 3000 freiwilligen Patienten hinsichtlich ihrer Effektivität und Nebenwirkungsrate bei Langzeitanwendung untersucht.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß auch symptomatische Maßnahmen - etwa die Gabe von Azetylcholinesterasehemmern, Nootropika und durchblutungsfördernden Substanzen - potentiell weitreichende neurobiologische Effekte haben können (genetische Reprogrammierung).

Komorbidität – pathophysiologische Interventionen. Neuere Studien zur Alzheimer Demenz, zur Lewy-Körperchen Variante der Alzheimer Demenz, zu anderen Amyloidosen, Tau-Pathien (z.B. fokal beginnenden Hirndegenerationen) und vor allem zu den vaskulären Demenzen legen den Verdacht langer gemeinsamer pathophysiologischer Strecken nahe.

Nicht nur bei der klinischen Symptomatik des manifesten Demenzsyndroms oder leichter kognitiver Defizite handelt es sich um Epiphänomene zugrundeliegender Krankheitsprozesse, sondern auch Plaques, Neurofibrillen und andere histopathologische und biochemische Veränderungen im Gehirn dementer Patienten werden von manchen Autoren als späte Veränderungen im Verlauf des zugrundeliegenden neurodegenerativen Prozesses aufgefaßt. Möglicherweise handelt es sich bei den Plaques und Neurofibrillen um die Ergebnisse zerebraler Kompensations-, Reparatur-, oder Entsorgungsvorgänge und bei den neurofibrillären Veränderungen um eine unspezifische Reaktion auf die zerebrale Amyloidose und/oder eine neuronale Schädigung (Delacourte und Buée, 1997). Selbst bei diesen zentralen pathophysiologischen Vorgängen kann eine symptomatische Intervention erfolgreich sein, wenn sie früh genug – also vor der Manifestation der Erkrankung – ansetzt.

Grundsätzlich wird gelten, daß jede zusätzliche Noxe, jede zusätzliche systemische oder Hirnerkrankung die Schwelle zur Manifestation einer Demenz erniedrigt (Snowdon et al., 1997). Der pathophysiologische Stellenwert verschiedener Komorbiditäten wird in den nächsten Jahren genauer erforscht werden. Prospektive Inzidenzstudien werden neue Ergebnisse liefern. Langfristig angelegte Interventionsstudien werden anlaufen. 

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Abbildung 1: Verlauf und Interventionsmöglichkeiten bei der Alzheimer-Krankheit.

Die Effekte von Antiphlogistika (z.B. Indomethacin; COX2-Inhibitoren) und Radikalfängern (z.B. Deprenyl; Vitamin E)  werden in diesen Jahren genauer untersucht und in absehbarer Zeit zu einer breiteren klinischen Anwendung gelangen. Die Effekte der Statine und spezifischer Östrogenderivate auf die Cholesterinsynthese, -Amyloidproduktion, Fibrillogenese und Atherogenese sind zu prüfen. Denkbar wäre eine Spaltung des toxischen -Amyloid mit der -Sekretase bzw. eine Blockade der inzwischen indentifizierten ßA1-42- generierenden ß-Sekretase (Sinha et al., 1999; Yan et al., 1999). Vor potentiell immunsuppressiven Effekten wird gewarnt (Hardy und Israel, 1999). Wann diese Substanzen klinisch für diese Indikation eingesetzt werden können, ist noch nicht abzuschätzen.

Risikomodelle - ätiogenetische Behandlung. Aufgrund ihres langen subklinischen Verlaufs bietet die Alzheimer-Krankheit günstige Voraussetzungen für eine frühe Intervention, sofern eine rechtzeitige Risikoabschätzung erfolgt (Masters und Beyreuther, 1998). Es ist zu vermuten, daß Versicherungsgesellschaften entsprechende Risikomodelle - die im Ansatz aus Abbildung 1 abzuleiten sind – früher anwenden werden als verantwortungsbewußte Ärzte. Deren Entwicklung wird jedoch unvermeidlich sein und in der nächsten Dekade erfolgen.

Von größter Bedeutung ist die frühzeitige Erkennung von Hochrisikopersonen mit starker genetischer Belastung. Für diesen Personenkreis wird prinzipiell eine auf absehbare Zeit noch nicht anwendbare Gentherapie erwogen werden. Konsequente psychoedukative und psychagogische Maßnahmen müssen frühzeitig angewandt werden. Darüber hinaus können einige der pathophysiologisch wirksamen Interventionen über mehrere Dekaden angewandt werden. Das An- und Abstellen von Genen kann unter Umständen auch zu einem späten Zeitpunkt erfolgen, etwa durch Azetylcholin oder Östrogene. Eine Reprogrammierung ist jedoch bei Hochrisikopersonen auch zu einem frühen Zeitpunkt denkbar. Schutzgene und ihre Analoga müssen in den nächsten Jahren genauer untersucht werden (z.B. ApoE2, ApoE3, die Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase).

Die Vermeidung zusätzlicher schädlicher Umwelteinflüsse muß bei Hochrisikopersonen zu einem frühen Zeitpunkt konsequent erfolgen. Die epidemiologische Forschung und die molekularbiologische Forschung werden jeweils wichtige Hinweise darauf liefern, welche Noxen gezielt abzuwenden sind.

Insgesamt liegen derzeit noch zu wenige Erkenntnisse über protektive Faktoren vor. Offene Fragen bestehen etwa hinsichtlich der Möglichkeit einer gezielten Steigerung der kognitiven (und eventuell sogar biologischen) Reservekapazität durch Ausbildung und Lebensführung (Diätetik). Die Assoziation von Erziehung und Bildung mit anderen sozialen bzw. biologischen  Prädiktoren wird zu untersuchen sein sowie etwaige differentielle Effekte auf verschiedene Demenzformen.


6.3 Ethische Probleme.

6.3.1 Selbstbestimmung des Demenzkranken.

In den letzten Jahrzehnten hat sich das Bewusstsein von der individuellen Freiheit und Selbstbestimmung des Menschen immer stärker auf das Verständnis der Arzt- Patientenbeziehung ausgewirkt. Die Achtung vor dieser Autonomie wurde zu einem grundlegenden Gebot ärztlicher Ethik und fand eine starke Stütze in Gesetzgebung und Rechtsprechung. Selbstverständlich gilt dieser Grundsatz auch für Demenzkranke. Dennoch kann es gerade bei diesem Personenkreis schwierig sein, das medizinethische Prinzip des „voluntas aegroti“ mit dem des „salus aegroti“ - also der Pflicht zur Hilfeleistung und Gefahrenabwendung - in Einklang zu bringen. Mit dem Fortschreiten dementieller Krankheitsprozesse wird ja mehr und mehr die Fähigkeit des Patienten eingeschränkt, zu einer realitätsgerechten Urteilsbildung zu gelangen und Willensentschlüsse zu treffen, die sowohl einer vernünftigen Situationseinschätzung als auch den eigenen Werten und Zielvorstellungen entsprechen. Dies kann leicht dazu führen, daß eine Fülle von Alltagsentscheidungen, die in folgenschwerer Weise die persönliche Freiheit des betreffenden Kranken berühren, über den Kopf des Betroffenen hinweg gefällt werden und sich an dessen vermeintlichem Wohl und an dem Wunsch nach Verringerung des Betreuungsaufwandes orientieren, den Patientenwillen aber nicht ausreichend berücksichtigen. Der Wertkonflikt zwischen dem Respekt vor der Autonomie des Erkrankten und seinem Wohl wird also zugunsten eines paternalistisch- kustodialen Betreuungsstils entschieden, was einen Verlust an noch verbliebener Freiheit und Selbstverfügbarkeit zur Folge hat.

Das Vorliegen eines Demenzprozesses bedeutet aber nicht von vorneherein einen vollständigen Ausschluß der individuellen Handlungs- und Entscheidungsfreiheit. Die Autonomie des Patienten geht durch eine derartige Krankheit nicht von Anfang an verloren. Es kommt vielmehr zunächst nur zu einer Kompetenzbeeinträchtigung in bezug auf bestimmte einzelne Sachverhalte und spezifische Aufgaben. Der Betroffene kann also hinsichtlich einiger konkreter Bereiche seines Urteilens, Entscheidens und Handelns bereits inkompetent sein, während er auf anderen Gebieten noch durchaus autonom ist. Die Wahrnehmung und Respektierung erhaltener Kompetenzbereiche ist eine wichtige ethische Forderung beim Umgang mit Demenzkranken. Die betreuenden Personen müssen also den Wünschen und Bedürfnissen des Erkrankten so weit als nur irgend möglich Rechnung tragen. Dies setzt voraus, daß dessen Auffassungen über viele kleine Alltagsprobleme, seine Einstellung zu bedeutsamen Lebensfragen, seine Vorlieben, Interessen und Abneigungen bekannt sind. Hierzu ist ein hohes Maß an frühzeitiger Sachaufklärung erforderlich, die sich auf Informationen zur Persönlichkeit, Biographie und allgemeinen Lebenssituation des Demenzkranken erstrecken sollte (Lauter, 1997a).

Die Zustimmung des Patienten zu einer konkreten medizinischen Intervention diagnostischer oder therapeutischer Art ist nur dann rechtswirksam, wenn ihr eine ausreichende ärztliche Aufklärung vorausgegangen ist. Diese Information muß verständlich formuliert und ausführlich genug sein, um dem Betroffenen eine vernünftige Entscheidung zu ermöglichen. Er muß aber auch über die Fähigkeit verfügen, sich ein selbständiges Urteil über die in Aussicht genommene ärztliche Maßnahme zu bilden. Er muß also in der Lage sein, den Inhalt des Aufklärungsgesprächs zu verstehen, ihn in seiner Bedeutung zu erfassen, in seiner individuellen Tragweite zu bewerten, sich eine beständige Meinung zu bilden und seine Zustimmung oder Ablehnung zum Ausdruck zu bringen. Natürlich hängt die Einwilligungsfähigkeit von der Schwierigkeit und Komplexität der jeweiligen Entscheidung ab. Die Zustimmung zu einer dringend erforderlichen und risikoarmen diagnostischen oder therapeutischen Routinemaßnahme stellt geringere Anforderungen an das Einwilligungsvermögen als beispielsweise das Einverständnis zur Teilnahme an einem Forschungsvorhaben, das dem Betreffenden möglicherweise keinen unmittelbaren Nutzen bringt, wohl aber mit gewissen Risiken verbunden sein kann. Die Schwelle der Kompetenzeinbuße, oberhalb derer der Arzt vom Vorliegen einer Einwilligungsunfähigkeit ausgeht, sollte vom Zustimmungs- oder Ablehnungsverhalten des Patienten und von dem Nutzen- Risikoverhältnis der in Aussicht genommenen medizinischen Maßnahme abhängig gemacht werden. Stimmt also der Patient einem risikoarmen, für ihn vorteilhaften Eingriff zu oder lehnt er eine gefährliche Maßnahme ab, so kann die Schwelle für die Annahme einer Einwilligungsunfähigkeit sehr hoch angesetzt werden; diese muß jedoch als niedrig eingestuft werden, wenn einer risikoreichen Maßnahme zugestimmt oder ein medizinisch vorteilhafter, notwendiger und ungefährlicher Eingriff abgelehnt wird. Die Festlegung derartiger Schwellendifferenzen bei der Prüfung der Einwilligungsfähigkeit ist ethisch bedeutsam, weil hierdurch der größtmögliche Respekt vor der Autonomie und Entscheidungsfreiheit des Patienten mit dem größtmöglichen Schutz des Patienten gegenüber irrationalen Entscheidungen verbunden wird (Lauter, 1996).


6.3.2  Ethische Grundlagen der Basisbetreuung.

Im Endstadium der Alzheimer-Krankheit und anderer progredient verlaufender Demenzprozesse sind sämtliche kognitive Funktionen schwerwiegend beeinträchtigt. Zu den klinischen Symptomen gehört häufig das Auftreten von Inkontinenz, Beugekontrakturen, Eß- und Schluckstörungen, neurologischen Komplikationen, motorischen Primitivschablonen und persistierenden vegetativ-apallischen Syndromen. Bei derartigen Krankheitsverläufen muß ein Übergang von der kurativen zur palliativen Medizin vollzogen werden. Pharmakologische, psychosoziale und rehabilitative Behandlungsansätze treten also nunmehr gegenüber palliativen und pflegerischen Maßnahmen zurück. Dem Kranken soll durch eine umfassende Basisbetreuung weiterhin ein menschenwürdiges Dasein ermöglicht werden. Dabei geht es vorwiegend um ausreichende Körperpflege, Verhinderung von Thrombosen, Dekubitalgeschwüren und Kontrakturen, um Linderung von Schmerzen und anderen Beschwerden, das Stillen von Hunger und Durst und eine kontinuierliche emotionale Zuwendung.

Der - unter Umständen langfristig erforderlichen - Durchführung solcher Maßnahmen mag der Einwand entgegenstehen, daß die Zielsetzung der geriatrischen Versorgung leicht in Gefahr gerät, die Endlichkeit menschlichen Lebens aus den Augen zu verlieren. Die Mehrzahl der Menschen im höchsten Lebensalter wünscht zweifellos keine Verlängerung der Lebenszeit auf Kosten der Lebensqualität (Tsevat et al., 1998). Aber selbst diejenigen Vertreter der Medizinethik, die dafür plädieren, bei Höchstaltrigen nach dem Erreichen einer „natürlichen Lebensspanne“ keine kostspieligen medizinischen Techniken mehr einzusetzen (Callahan, 1987), betonen andererseits das Recht jener Menschen auf eine ausreichende pflegerische Betreuung und setzen sich für eine Verbesserung und Intensivierung der Langzeitpflege ein. Darüber hinaus wissen wir viel zu wenig über die innere Erlebniswelt von Demenzkranken in fortgeschrittenen Stadien des Krankheitsprozesses, um uns ein ausreichendes Bild von der subjektiven Wahrnehmung ihrer Lebensqualität verschaffen zu können. Auch wenn sehr alte Menschen ihre Rationalität und ihr Selbstbewußtsein mehr und mehr einbüßen, bleibt doch ihre emotionale Ansprechbarkeit lange Zeit erhalten. Die medizinische und pflegerische Basisbetreuung und mitmenschliche Zuwendung verbessern daher auch in fortgeschrittenen Stadien der Demenz die verbliebene Lebensqualität des betroffenen Kranken. Sie bezeugen zugleich den Respekt vor dem durch die Krankheit überschatteten, in der Kommunikation aber dennoch erfahrbaren Selbst des Patienten und unterstreichen die ihm eigene menschliche Würde, die er aufgrund seines Krankheitsprozesses nicht mehr selbst zum Ausdruck bringen kann. Sie wirken der Versuchung entgegen, der Fürsorge bedürfende, behinderte oder unbequeme Personen aus der sozialen Gemeinschaft auszugrenzen. Deshalb darf eine solche Fürsorge auch keinesfalls aus wirtschaftlichen Erwägungen unterlassen werden. Gerade im Zeitalter wachsender Gesundheits- und Pflegekosten ist das Leben dementer Menschen aus ärztlicher Sicht besonders schutzwürdig und stellt einen Gradmesser für die Humanität einer zivilisierten Gesellschaft dar (Kurz und Lauter, 1999).


6.3.3 Unterlassung  von Behandlungsmaßnahmen.

In fortgeschrittenen Stadien einer Demenzkrankheit kann sich die Frage stellen, ob lebensverlängernde ärztliche Behandlungsmaßnahmen auch dann noch durchgeführt werden sollen, wenn das Überleben des Betroffenen von intensivmedizinischen Maßnahmen abhängig ist oder wenn sein Gesundheitszustand durch eine behandlungsbedürftige körperliche Zweiterkrankung zusätzlich beeinträchtigt wird. Bei solchen Entscheidungen ist der beständige Wunsch des Patienten nach Unterlassung weiterer therapeutischer Maßnahmen unbedingt zu beachten, selbst wenn sich dieser Wille nicht mit den aus ärztlicher Sicht gebotenen Diagnose- und Therapiemaßnahmen deckt. Allerdings soll der Arzt  Kranken, die die notwendige Behandlung ablehnen, dabei helfen, ihre Entscheidung ausreichend zu überdenken. Außerdem muß sichergestellt sein, daß die Einwilligungsfähigkeit des Patienten erhalten ist.

Sehr viel schwieriger ist die Entscheidung über die Durchführung oder Unterlassung medizinischer Maßnahmen immer dann, wenn der Patient infolge eines fortgeschrittenen Demenzzustandes seinen diesbezüglichen Willen nicht mehr äußern kann. In solchen Fällen können „Patiententestamente“ eine große Hilfe für das ärztliche Handeln sein. Solche Verfügungen, die der Betroffene zu einem früheren Zeitpunkt im Zustand noch erhaltener Willensfähigkeit getroffen hat, sind für den Arzt verbindlich, wenn sie sich auf die konkrete Krankheits- und Behandlungssituation beziehen. (Bundesärztekammer, 1998). Gleichwohl ist zu bedenken, daß sich die Wünsche, Einstellungen und Werthaltungen eines Menschen angesichts einer schweren Krankheit ändern können und daß daher frühere Willenserklärungen den gegenwärtigen Bedürfnissen des Patienten vielleicht nicht mehr entsprechen. Daher ist jeweils aufgrund der konkreten Umstände zu prüfen, ob Hinweise dafür erkennbar sind, daß der Patient sein Verlangen nach Behandlungsbegrenzung nicht mehr aufrechterhalten möchte.

Liegt weder eine derartige frühere Erklärung noch eine Vorsorgevollmacht vor, so hat der Arzt in Zusammenarbeit mit den Angehörigen und dem gesetzlichen Betreuer nach Möglichkeit so zu handeln, wie es dem mutmaßlichen Willen des Patienten entspricht. Anhaltspunkte hierfür können die Lebenseinstellung des Betroffenen, seine religiöse Überzeugung, seine Haltung zu schweren Schmerzen oder zu Beeinträchtigungen seiner Lebensqualität sein (Bundesärztekammer, 1998). Läßt sich der mutmaßliche Wille des Patienten mit Hilfe dieser Kriterien nicht ermitteln, so muß der Versuch unternommen werden, zu einem eigenständigen Urteil zu gelangen, das dem bestmöglichen Interesse des Betroffenen entspräche. Dabei spielt natürlich die Art der in Aussicht genommenen Intervention eine Rolle; diese kann unterschiedlichster Art sein, je nachdem ob es sich um die Anwendung eines Antibiotikums, das Anlegen einer Infusion, einen chirurgischen Eingriff oder um eine Reanimation handelt. Entscheidend ist dabei, ob die jeweilige Maßnahme aus palliativen Gründen durchgeführt wird, eine Erleichterung der Beschwerden zur Folge hat und die erfolgreiche Behebung eines sekundären Krankheitszustandes erwarten läßt oder ob sie voraussichtlich wenig Erfolgsaussicht bietet, ausschließlich der Lebensverlängerung dient und mit zusätzlichen Schmerzen oder unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sein wird.

Die Indikation zur Applikation einer PEG- Sonde, also einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie, stellt meist alle Beteiligten vor einen schwer lösbaren Konflikt. Die Verabreichung von Nahrung und Flüssigkeit hat über ihren unmittelbaren Nutzen hinaus eine tiefe symbolische Bedeutung (Kurz und Lauter 1999). Es widerstrebt daher unserem natürlichen Empfinden, einen anderen Menschen verhungern oder verdursten zu lassen. Dennoch muß man sich fragen, ob es wirklich mit dem mutmaßlichen Willen und dem wohlverstandenen Interesse des betroffenen Kranken vereinbar ist, wenn sein Leben durch eine derartige Intervention unter Umständen noch viele Monate oder Jahre verlängert wird, und ob es nicht sinnvoller und ethisch eher vertretbar ist, von vorneherein auf eine solche Maßnahme zu verzichten als sie zu einem späteren Zeitpunkt abzubrechen.


6.3.4 Aktive Euthanasie und ärztliche Suizidbeihilfe.

Der Arzt kann also unter bestimmten Umständen Maßnahmen zur Verlängerung des Lebens unterlassen oder nicht weiterführen, wenn diese nur den Tod verzögern und die Krankheit in ihrem Verlauf nicht mehr aufgehalten werden kann. Damit stellt er sich dem Tod nicht länger in den Weg und gibt dem Sterben des Patienten Raum. Dagegen wendet sich das ärztliche Handeln bei der Euthanasie gegen den Organismus selbst und kommt dem Tod zuvor. Eine solche gezielte Lebensverkürzung durch aktive Maßnahmen wird daher von der deutschen Ärzteschaft auch dann als rechtlich unzulässig und ethisch nicht vertretbar angesehen, wenn sie auf ausdrückliches Verlangen des Patienten vorgenommen wird. Es ist zwar verständlich, daß viele schwerkranke Menschen den Wunsch haben, den Zeitpunkt ihres Lebensendes selbst zu bestimmen und nicht einem medizinischen Versorgungsautomatismus ausgeliefert zu sein, wenn aber der Arzt die Verantwortung für eine derartige ärztliche Verlangenstötung oder Suizidbeihilfe  übernehmen soll, muß er ja selbst zu dem Urteil kommen, daß das Leben des Kranken wertlos sei, und diesen Urteilsakt durch sein Tun oder seine Mittäterschaft in Kraft setzen. Er ist also nicht nur der Handlanger des Patientenwillens, sondern macht sich zum Richter und zum Vollstrecker eines negativen Urteils über Wert und Daseinsrecht eines seiner Fürsorge anvertrauten menschlichen Lebens. Indem er Leiden durch die Tötung des Leidenden beseitigt, unterminiert er eine wohlbegründete gesellschaftliche Vereinbarung, auf der das Vertrauensverhältnis der Öffentlichkeit zum Arzt beruht. Mit der in manchen anderen europäischen Ländern angestrebten oder bereits vollzogenen Entkriminalisierung und Legalisierung ärztlicher Verlangenstötung und Suizidbeihilfe wäre allzuleicht eine schiefe Bahn beschritten, die die Ausweitung der Indikation für Suizidbeihilfe und freiwillige Euthanasie hin zu ärztlichen Tötungshandlungen auf nicht-freiwilliger und unfreiwilliger Basis zur Folge hätte und schließlich auch seelische Erkrankungen und andere nicht körperlich bedingte Leidenszustände in den Bereich legitimierten ärztlichen Tötens einbezöge. Wenn solche Handlungen zu einem Bestandteil des normalen und gesetzlich geschützten ärztlichen professionellen Handelns würden, entfiele damit die gesellschaftliche Schutzfunktion des Arztes, die durch seine Hilfeleistungspflicht gegeben ist. Vor dem Hintergrund steigender Gesundheitskosten und einer Überalterung der Gesellschaft könnte sich die Option einer legitimierten ärztlichen Suizidbeihilfe oder Verlangenstötung in gefährlicher Weise mit den Interessen der Jüngeren, Gesünderen und Stärkeren in der Bevölkerung verknüpfen. In einem Klima, das den rechtzeitigen Suizid oder die vom Arzt vorgenommene Tötung auf Verlangen als würdigen Freitod hochstilisiert, müssten sich gerade Patienten mit einer Demenzerkrankung fragen, ob sie überhaupt noch eine Existenzberechtigung haben und könnten sich dazu genötigt fühlen, einen scheinbar freiwilligen in Wirklichkeit aber gesellschaftlich verhängten vorzeitigen Tod in Erwägung zu ziehen, um ihren Angehörigen und der Gesellschaft nicht länger zur Last zu fallen. (Lauter und Meyer, 1992; Fuchs und Lauter, 1997; Lauter, 1997b; 1999).




6.3.5    Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Demenzkranken.

In den letzten Jahren ist die Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Demenzkranken zu einem äußerst aktuellen und in der Öffentlichkeit kontrovers diskutierten Thema geworden. Bisher sind weder die Entstehungsbedingungen der meisten Demenzerkrankungen bekannt, noch existieren kausal wirksame Behandlungsverfahren. Daher besteht auf diesem Gebiet ein dringender und unabweisbarer Forschungsbedarf. An gesunden Probanden lassen sich allenfalls sehr begrenzte Fragestellungen untersuchen. Auch Tierversuche scheiden weitgehend aus, da es für wichtige Probleme der Demenzforschung bisher keine ausreichenden Tiermodelle gibt. Die forschenden Ärzte müssen sich also in der Regel an die Kranken selbst wenden. Für einige bedeutsame wissenschaftliche Fragestellungen wird diese Möglichkeit jedoch dadurch erheblich eingeschränkt, daß die Einwilligungsfähigkeit von Demenzkranken für Forschungsvorhaben, die mittlere und späte Prozessstadien betreffen, zumindest in weiter fortgeschrittenen Stadien der Demenz verlorengeht.

Die gegenwärtige Rechtslage in der Bundesrepublik wird durch das Arzneimittelgesetz bestimmt, dessen Richtlinien auch für nicht-pharmakologische Forschungsvorhaben gelten. Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Patienten ist, aufgrund dieses Gesetzes, nur dann zulässig, wenn sie einen individuellen Nutzen für den Patienten erwarten läßt. Daraus ergibt sich, daß Forschungsstudien, die eine Verbesserung der Diagnostik oder eine Aufdeckung der Krankheitsursachen zum Ziel haben, überhaupt nicht möglich sind, da sie einen primär „fremdnützigen“ Charakter aufweisen und keinen unmittelbaren individuellen Vorteil für den Betroffenen mit sich bringen.

Es stellt sich somit die Frage, unter welchen Voraussetzungen die nicht-therapeutische Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Demenzkranken ohne Preisgabe von berechtigten Schutzinteressen der Patienten ethisch und rechtlich legitimiert werden könnte. Zu diesen Voraussetzungen gehört die Tatsache, daß das Forschungsprojekt zur Klärung derjenigen Krankheit beiträgt, an welcher der in das jeweilige wissenschaftliche Vorhaben einbezogene Patient leidet, daß das Forschungsprojekt nicht ebensogut an einwilligungsfähigen Patienten durchgeführt werden kann, daß es wesentliche Aufschlüsse zur Aufdeckung, Aufklärung, Vermeidung oder Behandlung der zu untersuchenden Krankheit erwarten läßt und daß es allenfalls mit minimalen Risiken oder Belästigungen für den Patienten verbunden ist. Ferner darf ein ablehnendes Verhalten des Betroffenen nicht erkennbar sein, und schließlich muß der gesetzliche Vertreter eine rechtswirksame Einwilligung zum Forschungsvorhaben erteilt haben, das von der zuständigen Ethikkommission zuvor zustimmend beurteilt worden sein muß.

Diese Kriterien wurden von einem aus Medizinern, Juristen, Ethikern und Laien bestehenden Arbeitskreis (Lauter und Helmchen, 1995) vorgeschlagen und ebenfalls in dem vom Europarat verabschiedeten Menschenrechtsübereinkommen zur Biomedizin (Council of Europe, 1996) festgelegt. In gleicher Weise haben sich auch die „zentrale Ethikkommission“ der Bundesärztekammer (1997) und die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN, 1996) geäußert. Von anderer Seite (NÜRNBERGER ERKLÄRUNG, 1996; GRAFENECKER ERLÄRUNG, 1996) ist jedoch gegen die Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Patienten erhebliche Kritik vorgebracht worden. Die Argumente laufen darauf hinaus, daß kein wirklicher Bedarf an Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Personen bestünde, daß derartige Forschungsvorhaben dem durch die Verfassung garantierten Respekt vor der Würde des Menschen widersprächen und daß sie - nicht zuletzt im Hinblick auf die deutschen Erfahrungen mit kriminellen Menschenversuchen und der Tötung von Geisteskranken während des Dritten Reichs - nicht ausreichend kontrollierbar seien, sondern zum Signal eines Dammbruchs werden könnten. Als Konsequenz dieser Debatte hat sich Deutschland, als eines von drei europäischen Ländern, bei der Abstimmung über die o.g. Konvention im Europarat der Stimme enthalten.

Forschung mit nicht-einwilligungsfähigen Demenzkranken bleibt also ein schwieriges und kontrovers beurteiltes Thema. Weil eine solche Forschung - mehr als andere medizinische Interventionen - das Risiko einer Instrumentalisierung des Menschen beinhalten kann, berührt sie das menschliche Grundrecht auf Anerkennung der persönlichen Würde zutiefst (Helmchen und Vollmann, 1999). Nicht-einwilligungsfähige Patienten sind in der Tat besonders hilfsbedürftig und verletzlich, weil ihre Krankheit sie der Möglichkeit beraubt, ihre Rechte selbst wahrzunehmen. Die ärztliche Motivation zu solcher Forschung entstammt jedoch gerade der unmittelbaren Erfahrung des Leidens Demenzkranker und ihrer Angehörigen. Die forschenden Ärzte wollen diese Patienten nicht -wie von manchen Kritikern unterstellt wird- für Forschung „verfügbar“ machen, weil sie schwach und wehrlos sind, sondern sie vielmehr unter definierten Schutzmaßnahmen in Forschungsvorhaben einbeziehen, weil ihre Krankheit so schwer ist, daß Ärzte aufgefordert sind, ihre Anstrengungen auf die Abwendung solchen Leidens zu konzentrieren. Darüber hinaus zeigt die psychiatrische Erfahrung, daß viele Demenzkranke und ihre Angehörigen zur Solidarität mit anderen, von der gleichen Krankheit betroffenen Personen bereit sind. Dieses soziale Verpflichtungsgefühl darf zwar keinen Aufopferungsanspruch nicht-einwilligungsfähiger Patienten begründen, es kann aber von einer großen Bereitschaft zur Teilnahme an wissenschaftlicher Forschung auch bei solchen Personen ausgegangen werden, bei denen aufgrund einer fortgeschrittenen Demenz keine rechtlich einwandfreie Aufklärung und Einwilligung mehr erfolgen kann. Dennoch ist eine öffentliche Diskussion dieser Frage auch weiterhin erforderlich, weil der Respekt vor der menschlichen Würde Offenheit und Verständnis für die Meinung des anderen voraussetzt und weil die in der Öffentlichkeit vertretenen Auffassungen den gesellschaftlich berufenen Entscheidungsträgern bekannt sein müssen, wenn sie die Rahmenbedingungen für solche Forschung festlegen sollen (Helmchen und Vollmann, 1999).






















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