Hans Förstl


Frontallappendegenerationen

und verwandte Erkrankungen


gekürzt aus: Frontalhirn, 2. Auflage, 2005



1    Einleitung

2    Klinik und Diagnostik der frontotemporalen Degenerationen
    Symptomatik
    Verhalten
    Neuropsychologie
    Soziale und andere Probleme
    Klinische Diagnostik
    Grundlagen
    Neuropathologie 
    Neurochemie und Pharmakologie
    Genetik 

3    Sonderformen und Differenzialdiagnosen
    Progrediente Aphasie 
    Symptomatik
    Differenzialdiagnosen
    Semantische Demenz
    Symptomatik
    Progrediente Soziopathie – rechtsseitige Temporallappenatrophie
    Frontotemporale Demenz  mit Motoneuronenerkrankung (Mitsuyama-Syndrom) 
    Progressive subkortikale Gliose 
    Kortikobasale Degeneration
    Pallido-ponto-nigrale Degeneration 
    Alzheimer Demenz
    Differenzialdiagnosen
   
4    Therapie
    Verhalten 
    Pharmakotherapie 
    Angehörige


5    Zusammenfassung
    Funktionelle Neuroanatomie
    Symptomatik
    Nosologie


6    Literatur 


1 Einleitung


1892 beschrieb Arnold Pick den Fall eines dementen Patienten mit auffallender Aphasie und betonter linksseitiger Temporalhirnnatrophie (Pick 1892). Insgesamt publizierte Pick die klinischen und makropathologischen Befunde von 6 Patienten mit fokal betonter Rindenatrophie; nicht alle zeigten eine Degeneration des Frontalkortex (Tabelle 1;  Förstl u. Baldwin 1994). Argyrophile Einschlusskörperchen als ein Substrat fokal betonter Hirnrindenatrophien wurden erstmals von Alois Alzheimer beschrieben (1911). Diese Auflistung zeigt, dass Pick mehr daran gelegen war, Zusammenhänge zwischen Herdsymptomen und kortikaler Lokalisation der Hirnveränderungen zu studieren, als eine neue Krankheit zu entdecken. Das Eponym M. Pick für neurodegenerativ bedingte Lobäratrophien entspricht keiner scharf definierten Krankheitseinheit (Gans 1923; Onari u. Spatz 1926). Vielmehr sind die frontotemporalen Degenerationen (FTD) eine heterogene Gruppe von Krankheiten mit unterschiedlicher klinischer Symptomatik, verschiedenen morphologischen Grundlagen und uneinheitlicher Genetik. Erst im letzten Jahrzehnt wurden operationalisierte Diagnosekriterien eingefordert und erarbeitet (Tabelle .2).
Die Lokalisation des neurodegenerativen Prozesses und sein Fortschreiten determinieren die klinische Symptomatik. Patienten mit einer Betonung des Krankheitsprozesses im dorsolateralen Präfrontalkortex zeigen eine Störung von Antrieb bzw. Willen (Pseudoneurasthenie), während eine frontoorbitale Akzentuierung zu Unruhe und Enthemmtheit führt (Pseudopsychopathie). Temporallappenatrophien der dominanten Hemisphäre beeinträchtigen das lexikalische Wissen (semantische Demenz). Eine linksfrontotemporal betonte Atrophie führt zu einer langsam progredienten Aphasie. Die selten beschriebene rechtstemporal betonte Hirnatrophie kann zu Störungen des Sozialverhaltens beitragen. Bei Beteiligung der Basalganglien werden automatisierte Verhaltensschemata disinhibiert (Rituale, Stereotypien). Eine Reihe weiterer Lokalisationen und Kombinationen etwa mit Motoneuronen-Erkrankungen (Mitsuyama-Syndrom) wurde beschrieben. Dieser Beitrag beschäftigt sich zunächst mit der häufigsten Form der Lobäratrophien, nämlich den bilateralen, sowohl den Präfrontalkortex, als auch die Frontalpole der Temporallappen betreffenden frontotemporalen Degenerationen (FTD). Seltenere Ausformungen der fokal beginnenden Hirnatrophien werden im Anschluss erwähnt.


2. Klinik und Diagnostik der frontotemporalen Degenerationen



Symptomatik


Carl Schneider (1927) beschrieb drei typische Krankheitsstadien einer präfrontal betonten Lobäratrophie, damals als Pick-Krankheit bezeichnet ( Tabelle 3).
 
1.    Die Symptome beginnen in der Regel schleichend und sind sowohl von Ärzten als auch von nahestehenden Angehörigen nur schwer als Ausdruck einer fortschreitenden Gehirnerkrankung zu erkennen. Im Gegensatz zur Alzheimer Demenz zeichnet sich die Krankheit initial durch eine Veränderung von Verhalten und Persönlichkeit aus, während neuropsychologische Funktionen – mit Ausnahme der Aufmerksamkeits- und Exekutivfunktionen – längere Zeit erhalten bleiben (Gustafson 1987). Die Symptomatik ist vielgestaltig und kann von Ängstlichkeit, Hypochondrie, enthemmter Emotionalität einerseits bis zu einem zunehmenden Verlust von Interesse und affektiver Beteiligung andererseits reichen. Wie erwähnt, können entweder ungerichtete Überaktivität und Rededrang oder wachsende Apathie das Bild bestimmen. Charakteristisch ist die nachlassende Aufmerksamkeit gegenüber anderen und der Verlust von Selbstkritik und Krankheitseinsicht.
2.    Auch im mittleren Krankheitsstadium bleiben Orientierung und Gedächtnis erhalten, wogegen höhere Leistungen, die Kombinations- und Urteilsfähigkeit sowie anhaltende Aufmerksamkeit verlangen, verloren gehen (Neary et al, 1988). In diesem Stadium können sprachliche und nichtsprachliche Manierismen und Stereotypien auftreten, die von Carl Schneider als “stehende Symptome” (im Sinne stehender Redewendungen) bezeichnet wurden.
3.    Im dritten Stadium ist das klinische Bild nicht mehr von einer fortgeschrittenen Alzheimer-Demenz zu differenzieren. Die Patienten sind mutistisch, unfähig zu zielgerichteter Aktivität und vollkommen abhängig von der Hilfe anderer (s. Tabelle 5.3).
 
Carl Schneider (1927, 1929) beschrieb Patienten mit sogenannter  Pick-Krankheit; Gustafson (1987) bezeichnete die Krankheit seiner Patienten als Frontallappendegeneration vom Non-Alzheimer-Typ; und Neary et al (1988) nannte die Krankheit neutral “Demenz vom Frontallappentyp”. Die wesentlichen früher beschriebenen Merkmale der Störungen bestätigten sich auch bei Patienten, die nach neueren diagnostischen Konzepten untersucht wurden.


Verhalten

Die persönlichen, sozialen, politischen und religiösen Einstellungen eines Patienten können sich grundsätzlich wandeln (Miller et al.,  2001). Verhaltensstörungen bestimmen über weite Strecken den Krankheitsverlauf und sind die häufigsten Gründe einer stationären Aufnahme oder Heimeinweisung (Ibach et al., 2003). Die Patienten fallen zunächst am Arbeitsplatz oder in der Familie durch Nachlässigkeit, Rücksichtslosigkeit, läppisches oder auf andere Art inadäquates, sogar kriminelles Verhalten auf, das typischerweise anfangs nicht als Ausdruck einer “wirklichen” Hirnerkrankung erkannt wird (Barber et al, 1995; Hirono et al, 1999; Swartz et al, 1997). Einerseits bestimmen idiorhythmische, stereotype, zwanghaft anmutende Verhaltensweisen den Tag der Patienten, andererseits können bestimmte Schlüsselreize festgelegte Verhaltensschablonen auslösen. Hierbei kann das Verhalten anderer imitiert werden, oder  unbelebte Objekte können ohne Hemmung und ohne Zweck benutzt werden (Utilisation; Cummings u. Duchen 1981; Klüver u. Bucy 1939; Lhermitte 1986; Lhermitte et al, 1986). Diese Enthemmung zeigt Ähnlichkeiten zum Klüver-Bucy-Syndrom (Klüver u. Bucy 1939). Viele Patienten steigern ihre Nahrungsaufnahme, entwickeln eine Vorliebe für Süßigkeiten, verlieren ihre Tischmanieren  und nehmen an Gewicht zu (Miller et al, 1995; Ikeda et al, 2002). Eine weitere Form der "oralen Disinhibition" ist die Konfabulation, die mehr aus fehlender  (Selbst-)Aufmerksamkeit, denn  aus unmittelbar mnestischen Störungen geboren wird (Tallberg, 1999). Der sexuelle Antrieb ist meist reduziert, dabei aber weniger kontrolliert. Die zirkadiane Aktivität ist fragmentiert und nach vorne verschoben sowie von anderen Rhythmen, z. B. der Körpertemperatur, entkoppelt (Harper et al, 2001). Patienten mit fortgeschrittener FTD leben ohne zeitliche Dimension im hier und jetzt.


Neuropsychologie

Kurze “Demenztests”,  die  v.a. auf das Erkennen von Gedächtnisstörungen bei typisch verlaufender Alzheimer-Demenz geeicht sind, erweisen sich als ungeeignet zur Erkennung typischer Störungen im frühen Stadium frontotemporaler Hirndegenerationen. Eine anspruchsvolle Untersuchung von Exekutivfunktionen, die ein hohes Maß anhaltender Aufmerksamkeit verlangen, kann typische Defizite zutage fördern. Hierzu gehören Tests, die Folgendes erfordern:

I    Planen,
I    Problemlösen,
I    Urteilen,
I    Abstrahieren,
I    Sortieren und
I    selbständige Produktion etwa von Worten.
Vielverwendete und nützliche Tests zur Feststellung frontaler exekutiver Defizite sind der Wisconsin-Card-Sorting-Test, der Stroop-Test und die Wortproduktion (“verbal fluency”). Diese Tests sind sensitiver zur Detektion dorsolateraler, als frontoorbitaler Funktionsstörungen (Hodges 2001). Neuere Untersuchungsverfahren prüfen das Entscheidungsverhalten und zeigen eine erhöhte Risikobereitschaft bei Patienten im Frühstadium einer FTD (Rahman et al, 1999). Einfachere visuokonstruktive praktische, gnostische und Gedächtnisaufgaben sind initial unbeeinträchtigt (Elfgren et al, 1993; Gustafson 1987; Pasquier 1999). Etwa beim Stroop-Test und Wisconsin-Card-Sorting-Test fällt die mangelnde Flexibilität der Patienten auf. Die Verhaltensbeobachtung an den Patienten in der Testsituation kann diagnostisch wegweisend sein. Bei erhaltenem Sprachverständnis und allenfalls mangelnder Aufmerksamkeit und eingeschränkter Kooperationsbereitschaft ist auch im Frühstadium ein repetitives Antwortverhalten mit Neigung zu Echolalien, inhaltlichen und motorischen Perseverationen zu bemerken (Elfgren et al, 1993). Etwaige Sprachstörungen können eher als dysexekutiv, denn als genuin aphasisch aufgefasst werden (Silveri et al., 2003). Ein Teil der Patienten zeigt bei der Untersuchung ein obstinates, nicht abstellbares Imitationsverhalten (Shimamura u. Mori 1998). Gelegentlich können durch eine linksbetonte FTD künstlerische Fähigkeiten im Verlauf der Erkrankung freigesetzt werden (Antérion et al, 2002; Geroldi et al, 2000; Mell et al, 2003; Miller et al, 2000). Die Patienten entwickeln keine "theory of mind", versetzen sich rücksichtslos, mitleidlos nicht in ihr Gegenüber hinein. In eleganten Tests sind die Defizite im Bereich der Wahrnehmung mimischer Sozial-Signale, im Perspektivwechsel vom Selbst zum anderen und im taktvollen Empfinden peinlicher Situationen zu demonstrieren (z. B. "Fauxpas"-Test; Gregory et al, 2002).


Soziale und andere Probleme

Die Verhaltensdefizite und die Unfähigkeit der Patienten zu “wollen” führen im Frühstadium, solange der Krankheitscharakter der Störung noch nicht offensichtlich ist, häufig zu schweren Spannungen am Arbeitsplatz und zu einer extremen Belastung privater Beziehungen. Die instrumentellen Fähigkeiten zur Essensaufnahme, zum Ankleiden und zu anderen Alltagsaktivitäten bleiben erhalten; das Problem ist die fehlende Motivation der Patienten und das mangelnde Engagement in sozialen Beziehungen.
Frontale Enthemmungszeichen wie Palmomental-, Schnauz- und Greifreflex und Gegenhalten sind bereits früh auszulösen. Hypokinese, Rigor und andere extrapyramidalmotorische Zeichen treten in Abhängigkeit von einer Beteiligung der Basalganglien bei bis zu einem Drittel der Patienten früh, mehrheitlich aber spät auf, während Myoklonien und epileptische Anfälle selten berichtet werden (Förstl et al, 1996; Gustafson 1987; Kaye 1998). Kombinationen mit anderen zentral-neurologischen Störungen wie z.B. einer progressiven Hemiparese können in Einzelfällen beobachtet werden (Schmidtke u. Hiersemenzel 1997).



Klinische Diagnostik

Kriterien zur Diagnose  einer FTD sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
In der “International Classification of Diseases”-(ICD)-10-R (WHO 1994) wird zur Diagnose einer “Demenz bei Pick-Krankheit” gefordert:

•    das Vorliegen eines Demenzsyndroms (wodurch viele Patienten im Frühstadium der Erkrankung ausgeschlossen werden); daneben
•    ein langsamer Beginn mit fortschreitendem Abbau;
•    das Vorwiegen von Frontalhirnsymptomen, nachgewiesen durch zwei oder mehr der folgenden Merkmale: emotionale Verflachung, Vergröberung des Sozialverhaltens, Enthemmung, Apathie oder Ruhelosigkeit, Aphasie;
•    der  relative Erhalt des Gedächtnisses und der Parietallappenfunktionen in den frühen Stadien der Erkrankung.

Baldwin und Förstl (1993) schlugen operationalisierte Diagnoseverfahren vor, die in den letzten Jahren verschiedene Modifikationen erfuhren (Tabelle 3 ).
Die Lund- und Manchester-Gruppen veröffentlichten klinische und neuropathologische Konsensuskriterien, die umfangreich, aber nicht operationalisiert waren (Brun et al, 1994). Der Konsensus wurde in der Überarbeitung (Neary et al, 1998) auf eine noch breitere Basis gestellt; hierbei wurden obligate und supportive Einschlusskriterien unterschieden und genaue Angaben zur Prüfung und Beurteilung der einzelnen Kriterien mitgeliefert. Die _Cambridge-Kriterien von Gregory (1999) sind auf die klinisch wesentlichen Merkmale einer präfrontal betonten FTD konzentriert. Verlässliche Studien zur Epidemiologie, Genetik, Therapie und anderen Aspekten der Krankheit sind erst zu erwarten, wenn reproduzierbare Kriterien einheitlich angewandt werden. McKhann et al (2001) liefern in ihren klinischen Konsensuskriterien einen vereinfachten Extrakt früherer Vorschläge:
   
1. Entwicklung von Störungen des Verhaltens oder der Kognition mit entweder
•    Früher und progredienter Persönlichkeitsveränderung, mit Schwierigkeiten das Verhalten anzupassen und inadäquaten Reaktionen und Aktivitäten, oder
•    Frühen und progredienten Veränderungen der Sprache mit Schwierigkeiten im Ausdruck, beim Benennen und mit der Wortbedeutung
2. Diese Störungen verursachen signifikante Probleme bei gesellschaftlichen oder beruflichen Anforderungen und stellen einen deutlichen Leistungsverlust dar
3. Der Verlauf ist durch einen langsamen Beginn und einen kontinuierlichen Leistungsabfall charakterisiert
4. Die Störungen sind nicht auf eine andere neurologische (z.B. zerebrovaskuläre) oder systemische Erkrankung (z.B. Hypothyreose) verursacht, noch Substanz-induziert
5. Die Störungen treten nicht ausschliesslich während eines Delirs  auf
6. Die Störungen werden nicht durch eine psychische Erkrankung erklärt (z.B. Depression)   

Zweifel müssen angemeldet werden, ob die FTD wirklich – wie in den meisten Kriterien vorgeschlagen – bevorzugt Krankheiten des Präseniums darstellen. Einzelfälle mit Auftreten im höheren Lebensalter wurden berichtet (Gislason et al, 2003; Zachhuber et al, 1999). Generell ist jedoch davon auszugehen, dass die Symptomatik einer FTD im Senium von anderen, klinisch und neuropathologisch leichter identifizierbaren Erkrankungen überlagert wird (M. Alzheimer, vaskuläre Hirnerkrankungen).
Entscheidend zur Diagnose der FTD sind nach allen vorgeschlagenen Kriterien die Störungen des Verhaltens, die i.A. durch Anamnese und Beobachtung und – im Frühstadium – weit weniger durch eine einfache, formale Testung identifiziert werden. Dennoch ist gerade bei diesen Patienten eine ausführliche neuropsychologische Testung unabdingbar.  Einige einfache Skalen eignen sich um Teilaspekte der  von kognitiven und Verhaltensänderungen bei Patienten mit FTD zu erfassen: Stereotypien (Shigenobu et al., 2002), Defizite von Sprachverständnis, Konzeptbildung und Sprachproduktion (Dubois  et al., 2000),  anamnestische und aktuelle Hinweise auf Störungen von Affekt und Selbstkontrolle (Kertesz et al., 1997; Lebert et al., 1998).
Die Verhaltensbeobachtung während  der Untersuchung gibt mehr Auskunft über den Patienten als das  abstrakte Ergebnis eines Tests oder einer Beobachtungsskala (Tabelle 4).

Tabelle 4: Hinweise zu einer systematischen Verhaltensbeobachtung während der  klinischen Untersuchung; eine Operationalisierung ist möglich.

SPONTANVERHALTEN
Erscheinung
Kontakt
Sprechen (formal)
Sprache (inhaltlich)
Körpermotorik   
... gewaschen, gekämmt, gekleidet, ...
Blick: keiner .... bohrend; Mimik & Gesten: Rapport ... Autismus
mutistisch ... logorrhoisch; gut moduliert ... schlecht artikuliert
zum Punkt ... tangential; Repertoire: breit ... Gramophon-Syndrom
gehemmt ... ruhelos; gezielt ... stereotyp
UTILISATION (diese Gegenstände liegen auf
 einer ansonsten leeren Platte des Untersuchungstisches in Griffweite des Patienten; der Patient wird nicht aufgefordert, davon Gebrauch zu machen)   
Bleistift, Notizblock, Radiergummi, Spitzer, Lineal
Bonbon, Schlüssel, Glas, Wasserflasche,  Korkenzieher
Kamm, Zahnbürste, Trillerpfeife, Quietschente, 1 Euro
IMITATION
Gestisch
Mimisch
Verbal    (die Handlungen werden vom Untersucher nebenbei ins Gespräch eingebaut)
Schreiben, Ohrläppchen zupfen, Nase kitzeln, Augen reiben, Finger schnippen
Lachen, staunen (Augen weit öffnen), gähnen, blinzeln, Stirn runzeln
Häufiges Nachsprechen ... Echolalie
GESAMTBEURTEILUNG
Kooperationsbereitschaft
Anpassungsfähigkeit
Sozialverhalten   
Zuwendung, Interesse ... Gleichgültigkeit / Aggressivität
Persistenz ... Ablenkbarkeit; Emotionalität, flach ... labil
Reaktion auf soziale Signale; Takt, Einsicht in die Gesprächssituation und  in eigene Probleme




 
Das EEG (Elektroenzephalogramm) zeigt im Frühstadium typischerweise keine krankhaften Veränderungen, jedoch kann eine besonders gut ausgeprägte und regelmässige Alpha-Aktivität auffallen (Förstl et al, 1996; Lindau et al, 2003; Yener et al, 1996; Abb. 5.1).
In SPECT (Single-Photon-Emissionscomputertomographie) und PET (Positronenemissionstomographie) sind je nach Schwerpunkt des degenerativen Prozesses symmetrische oder asymmetrische präfrontale bzw. frontotemporale Defizite von Perfusion und Metabolismus nachzuweisen (Charpentier et al, 2000; Frisoni et al, 1995; Julin et al, 1995; Miller u. Gearhart 1999). Das Ausmaß der Veränderungen ist mit den spezifischen neuropsychologischen Defiziten korreliert (Grimmer et al., unpubliziert).
Grimmer et al. (pers. Mitteilung) konnten  zeigen, dass im Verlauf von 1 bis 2 Jahren der Hypometabolismus vor allem im Bereich frontoorbitaler und subkortikaler Regionen deutlicher wurde. Rombouts et al (2003) gelang anhand eines aufwendigen neuropsychologischen Testansatzes der Nachweis subtiler Veränderungen in der funktionellen Kernspintomographie an Patienten ohne eindeutig erkennbare Hirnatrophie. Ein praktischer diagnostischer Nutzen dieses wissenschaftlich interessanten Ergebnisses ist zweifelhaft. 

CT (Computertomographie) oder MRT (Magnetresonanztomographie) zeigen im Verlauf der Erkrankung meist Atrophien im Bereich des Frontallappens und Temporallappens mit einer Erweiterung der Fissuren und Sulci sowie einer Aufweitung der Vorderhörner und seltener der Temporalhörner (Förstl et al, 1996; Frisoni et al, 1999; Galton et al, 2001; Knopman et al, 1989; Larsson et al, 2000; Miller u. Gearhart 1999), die ebenfalls mit der Schwere der Veränderung korreliert sind (Lavenu et al, 1998). Im Vergleich zu Patienten mit einer Alzheimer-Demenz sind bei der FTD die anterioren Anteile des Corpus callosum stärker atrophiert; diese Veränderung ist nicht nur von potenzieller diagnostischer Bedeutung, sondern von Interesse für das funktionell-neuroanatomische Verständnis der Erkrankung (Kaufer et al, 1997; Yamauchi et al, 2000) In einer umfangreichen Untersuchung an 85-Jährigen aus einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe zeigten 100% der Patienten, die Kriterien einer FTD erfüllten, eine ausgeprägte Frontallappenatrophie, aber auch 93% derjenigen mit einem "Frontallappensyndrom" anderer Genese, ebenso wie 49% (!) der 85-Jährigen ohne klinische Hinweise auf eine frontale Funktionsstörung (Gislason et al, 2003). (Abb. 2 & 3). Das Fortschreiten der Hirnatrophie erfolgt aufgrund der unterschiedlichen Prototypen frontotemporaler Degenerationen ungleich heterogener als bei der Alzheimer Demenz (Chan et al., 2001).

In der Cerebrospinalflüssigkeit ist die Konzentration des Neurofibrillenproteins Tau im Vergleich zu Kontrollpersonen angehoben, die Konzentration von Amyloid-ß-A1–42 ist erniedrigt; die Veränderungen sind jedoch nicht so ausgeprägt wie bei einer Alzheimer-Krankheit (Riemenschneider et al, 2002a; Tabelle 5).  Die Tau- und Phospho-Tau-181 Konzentrationen sind im Liquor von Patienten mit frontotemporalen Degenerationen bei bestimmten Tau-Mutationen auf Chromosom 17q21-22 (P301L und G272V) nicht signifikant gegenüber Kontrollpersonen erhöht (Rosso et al., 2002b).


Tabelle 5: Tau, ß-Amyloid1-42 im Liquor cerebrospinalis und ApoE4-Allelfrequenz von neuropsychiatrisch gesunden Kontrollpersonen (K), Patienten mit frontotemporaler Degeneration (FTD) und mit Alzheimer Demenz (AD) (nach Riemenschneider et al, 2002b)

                                        K                        FTD                    AD
Tau (ng/l)                            152 (104-190)   282 (218-375)      540 (373-869)
Aß1-42 (ng/l)                    1.076 (941-1231)  835 (666-1.006)   394 (326-504)
ApoE4 Allelfrequenz                0,08                   0,10                    0,32



GRUNDLAGEN

Epidemiologie

In großen Untersuchungsserien spezialisierter Zentren wurde bei 2% (Binetti et al, 2000) bis 5% (Pasquier et al, 1999) der klinischen Stichproben eine FTD diagnostiziert. Schätzungen ergaben eine Prävalenz von 15/100.000 (Ratnavalli et al., 2002) bis nahezu 50/100.000 bei den 45 bis 69-Jährigen (Ibach et al., 2003), mit einem vermuteten Gipfel bei den 60 bis 69-Jährigen (Rosso et al, 2003a). Die FTD kann vor dem 30 Lebensjahr beginnen (Jacob et al., 1999; Stone et al., 2003); das mittlere Erkrankungsalter wird mit etwa 53 (Ratnavalli et al, 2002) bis 58 Jahren angegeben (Diehl und Kurz, 2002; Rosso et al., 2003). Die FTD kann jedoch auch im höheren  Lebensalter klinisch festgestellt werden (Zachhuber et al, 1999). Bei nahezu 20% epidemiologisch repräsentativ ausgewählter 85-Jähriger liegt ein Frontallappensyndrom vor, wobei nach üblichen Kriterien bei der überwiegenden Mehrzahl dieser Patienten (87%) andere Demenzformen zu diagnostizieren sind (Alzheimer und "vaskuläre" Demenz; Gislason et al, 2003); 3% erfüllen Kriterien einer FTD mit frontaler Betonung. Die Angaben zur Geschlechtsverteilung schwanken zwischen 3:4 (Männer:Frauen; Gislason et al, 2003) bis zu 14:3 (Ratnavalli et al, 2002). Die Mehrzahl der Untersuchungen an Patienten unter 65 Jahren zeigt ein Überwiegen des männlichen Geschlechts (z. B. Diehl und Kurz, 2002) ), wobei Frauen häufiger den Prototyp einer progredienten Aphasie entwickeln können (Pace-Savitsky et al., 2003). Die mittlere Überlebenszeit nach Symptombeginn wurde mit sechs, ab Diagnosestellung mit drei Jahren angegeben; sie ist bei Patienten mit Motoneuronenerkrankung noch kürzer (Catani et al., 2004; Hodges et al., 2003). Die Ergebnisse neuropathologischer Studien divergieren stark; zwischen 3 und 20% autoptisch untersuchter dementer Patienten zeigten die neuropathologischen Korrelate der FTD (Brun et al, 1987; Kurz u. Jellinger, 2002).


Neuropathologie

Gemeinsame Eigenschaft der frontotemporalen Degenerationen ist die zu Beginn der Erkrankung fokale Betonung einer kortikalen Hirndegeneration, die an unterschiedlichen Orten – eben meist im frontotemporalen Bereich – beginnen und mit der Veränderung unterschiedlicher subkortikaler Areale assoziiert sein kann, wobei diesen Prozessen diverse histopathologische Veränderungen zugrunde liegen. Histologisch finden sich bei den meisten Patienten unspezifische Hirnveränderungen mit einem Nervenzellverlust in den oberen Rindenschichten: bei einer Teilgruppe sind die erstmals von Alzheimer (1911) beschriebenen argyrophilen Einschlusskörperchen nachzuweisen; seltener finden sich bei Patienten mit der klinischen Diagnose einer FTD Alzheimer-  und andere Hirnveränderungen.
Die unspezifischen Neuronenverluste sind vor allem in den oberflächlichen Kortexschichten II und III nachzuweisen und häufig von einer Mikrovakuolisierung und reaktiven Gliose begleitet. Ballonierte Neuronen (sog. Pick-Zellen) sind diagnostisch unspezifisch und möglicherweise Folge einer retrograden Neurodegeneration (Constantinidis et al 1974; Zhou et al 1998). Das Marklager kann durch eine astrozytäre Gliose mitverändert sein; die betroffenen Rindenareale sind teilweise unscharf gegen weniger betroffene Areale abgegrenzt (Brun 1987). Das Striatum ist gelegentlich, die pigmentierten Hirnnervenkerne sind nur selten an den Veränderungen beteiligt (Mann et al, 1993).
Argyrophile (“Silber-liebende”) neuronale Einschlusskörperchen (Pick-Körper) bestehen u.a. aus Ubiquitin, normalem und hyperphosporiliertem Tau. Sie finden sich im frontotemporalen Neokortex, aber auch im Gyrus dentatus. Pick-Körper sind mit einem besonders schwerwiegenden spongiösen Umbau des Neokortex assoziiert, der meist alle Schichten betrifft und von einer ausgeprägten Gliose begleitet wird, die auch das Marklager erfassen kann. Striatum und pigmentierte Hirnnervenkerne, seltener der Nucleus basalis Meynert können von den Veränderungen betroffen sein (Braak et al, 1999; Braak u. Braak 1998; Kosaka et al, 1991; Uhl et al, 1983).
In einer Studie an 40 Patienten waren bei 33% Ubiquitin-positive Einschlüsse nachzuweisen, bei 30% Tauopathien, bei 20% keine charakteristischen histologischen Veränderungen („DLDH, dementia lacking distinctive histopathology“) und bei 15% nicht näher definierte „Pick“ Charakteristika  (Rosso et al., 2003a).
Die hybride pathologische Klassifikation der frontotemporalen Degenerationen stützt sich derzeit auf eine Kombination histologischer, proteinchemischer sowie genetischer Merkmale (Munoz et al., 2003; Tabelle 6).

Tabelle 6: Neuropathologische Klassikation der frontotemporalen Degenerationen (Munoz et al., 2003)

1    3-Repeat Tauopathien
Pick Krankheit
2    4-Repeat Tauopathien
Kortikobasale Degeneration
Progressive supranukleäre Parese
Argyrophile Einschlusskörper Krankheit
3    3- und 4-Repeat Tauopathien
Neurofibrillen dominierte Demenz
4    Demenz  ohne distinkte Histopathologie (DLDH)
5    Demenz  mit Motoneuronenerkrankungs-Einschlüssen





Neurochemie und Pharmakologie

Die cholinerge Neurotransmission ist bei der FTD in anderer Weise beteiligt als bei der Alzheimer Demenz, bei welcher eine frühe Neurodegeneration des cholinergen Nucleus basalis Meynert und der benachbarten cholinergen Kerngebiete erfolgt. Die zum Neokortex und Hippokampus projizierenden Kerne des Nucleus basalis Meynert sind bei den FTD-Formen mit und ohne Pick-Körperchen weitgehend erhalten (Mizukami und Kosaka, 1989). Entsprechend ist die Aktivität der Azetylcholin synthetisierenden Cholin-Azetyl-Transferase nahezu unbeinträchtigt (Francis et al, 1993; Hanson et al, 1988; Wood et al, 1983). Über die Dichte der muskarinergen Azetylcholinrezeptoren liegen abweichende Ergebnisse vor (Reduktion im Temporalkortex: Francis et al, 1993; Hansen et al, 1988; keine Veränderung: Procter et al, 1999). Odawara et al (2003) konnten zeigen, dass die Dichte der muskarinergen Rezeptoren insgesamt im Temporallappen (nicht aber im Frontallappen !) bei Patienten mit FTD stärker erniedrigt ist, als bei der Alzheimer Demenz oder in einer Kontrollgruppe. Dabei waren die postsynaptischen M1-Rezeptoren reduziert, die präsynaptischen M2-Rezeptoren jedoch erhöht - möglicherweise als Konsequenz der post-synaptischen Rezeptorenreduktion. Dies sind ungünstige Vorraussetzungen für eine symptomatische Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern.
Die 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren sind im Präfrontalkortex der Patienten mit “Pick-Krankheit” vermindert, Homovanillinmandelsäure ist in der Zerebrospinalflüssigkeit im Vergleich zu Patienten mit Alzheimer-Demenz reduziert (Francis et al, 1993; Procter et al, 1999; Sjögren et al, 1998; Sparks u. Markesbery 1991).
Die Dopamin-Rezeptoren-Bindung im Putamen und Kaudatum ist im Mittel um etwa 15% reduziert; das Ausmaß der Reduktion ist korreliert mit der Ausprägung von Rigor und Hypokinese (Rinne et al, 2002).
Ferner ist die Konzentration von Corticotropin-releasing-Faktor, antidiuretischem Hormon und Somatostatin im Liquor erniedrigt und diese Veränderungen korrelieren möglicherweise mit der Ausprägung von Verhaltensstörungen (Edvinsson et al, 1993; Minthon et al, 1997).
Die Dichte der glutamatergen AMPA- und möglicherweise auch der NMDA-Rezeptoren ist frontotemporal vermindert (Procter et al, 1999). Glutamaterge Pyramidenzellen im Frontal- und Temporalkortex gehen verloren, ebenso wie GABA-erge Interneuronen der oberen Kortexschichten (Ferrer, 1999).


Genetik

Die Angaben zu sekundären Krankheitsfällen unter den Verwandten ersten Grades schwanken bei Indexpatienten mit FTD zwischen 40 und 50% (Chow et al, 1999; Neary et al, 1988; Stevens et al, 1998). Bisher waren nur bei wenigen Familien mit autosomal-dominantem Erbgang einzelne Krankheitsgene zu identifizieren (Chow et al, 1999).

Chromosom 17
In Kopplungsstudien war bei einigen Familien ein Genort im Bereich des Chromosom 17q21–22 wahrscheinlich zu machen (Foster et al, 1997; Lynch et al, 1994). Ein Teil dieser Mutationen liegt im Bereich des Tau-Gens auf dem inzwischen mehr als 25 dominante Mutationen identifiziert wurden (Bird et al., 2003; Hutton et al, 1998; Nasreddine  et al, 1999; Nicholl et al, 2003; Rizzu et al, 1999; Spillantini u. Goedert 2000). Durch diese Mutationen werden möglicherweise der Anteil verschiedener Tau-Isoformen und deren chemische Bindungseigenschaften beeinflusst, wodurch die Zellfunktion gestört wird (Dumanchin et al, 1998; Hong et al, 1998; Hutton et al, 1998; Martin 1999).
Die FTD mit Parkinsonismus und Chromosom-17-Mutation (FTDP-17) beginnt im Alter zwischen 40 und 50 Jahren mit

I    Persönlichkeitsveränderung,
I    Stereotypien,
I    Parkinsonismus,
I    Dystonie,
I    Amnesie,
I    Aphasie und
I    Apraxie (Bird et al, 1999; Heutink et al, 1997; Spillantini et al, 1998).
Die Träger der Mutationen weisen im Vergleich zu Nicht-Trägern Dekaden vor einer eindeutigen klinischen Manifestation der FTD ein Dysexekutiv-Syndrom auf (Geschwind et al, 2002).
Neben einer frontotemporalen Kortexatrophie mit spongiösem Umbau zeigt sich eine Gliose in Substantia nigra und Striatum mit ausgeprägter Tau-Pathologie (Buee u. Delacourte 1999).
Mutationen im Bereich des Chromosom 17q21–22 finden sich auch bei der Pick-Krankheit im engeren Sinne mit argyrophilen Einschlusskörperchen (Pickering-Brown et al, 2000), bei klinischer FTD und auch bei familiären Multisystemerkrankungen, pallidopontonigraler Degeneration und anderen.
Auch ein rezessiver Erbgang bei einer Mutation im Bereich des Tau-Gens  mit sehr frühem Beginn, fataler pulmonaler Symptomatik und rascher Progredienz  wurde beobachtet (Nicholl et al., 2003).

Chromosom 3
Im Bereich von Chromosom 3S1284–3S1603 wurde bei einer dänischen Familie ein Genort nachgewiesen, der sowohl für eine FTD als auch für eine Dyskalkulie verantwortlich scheint, wobei aufgrund der Antizipation vermutet werden darf, dass eine Trinukleotidexpansion zugrunde liegt (Ashworth et al, 1999; Brown et al, 1995; Gydesen et al, 1987).

Apolipoprotein E
Nur in einer kleinen Studie war ein mehrfach erhöhtes Erkrankungsrisiko für die FTD bei Apo-E4-homozygoten Patienten nachgewiesen (Stevens et al, 1997), während die Mehrzahl der Untersuchungen sowie eigene Daten keinen Hinweis auf einen Zusammenhang mit dem Apo-E-Polymorphismus ergaben (Riemenschneider et al, 2002a, Tabelle x); Möglicherweise führt ApoE4 zu einer früheren Krankheitsmanifestation mit stärker ausgeprägter, bilateraler Hirnatrophie und zu einem rascheren Krankheitsverlauf (Boccardi et al, 2002; Geschwind et al, 1998; Riemenschneider et al, 2002a; Tabelle 5).



3. Sonderformen und Differenzialdiagnosen



Prototypen der fokal-kortikal beginnenden Hirnatrophien können nach ihrer kortikalen Lokalisation und der daraus abzuleitenden Symptomatik (progrediente Aphasie, semantische Demenz, progrediente Soziopathie), nach der Kombination mit subkortikalen Symptomen oder nach histologischen Kriterien beschrieben werden. Ein befriedigendes Ordnungssystem lässt in einer Periode, in der klinisch-pathologische Krankheitsmodelle von genetischen Erkenntnissen umgeformt werden, noch auf sich warten. Die Häufigkeitsverteilung von frontotemporaler Degeneration, progredienter Aphasie und semantischer Demenz an zwei  spezialisierten Zentren zeigt Tabelle 7.


Tabelle 7: Häufigkeitsverteilung von Prototypen der frontotemporalen Degenerationen (Pace-Savitsky et al, 2003).

                                                TU München    UC San Francisco
Frontotemporale Degeneration       69%    50%
Progrediente Aphasie                    14%    23%
Semantische Demenz                    17%    27%




Progrediente Aphasie



Symptomatik

Die meisten Patienten erkranken nach dem 60. Lebensjahr; damit liegt das Erkrankungsalter höher als bei den anderen Formen der frontotemporalen Degeneration angegeben (Hodges et al., 2003; Pace-Savitsky et al., 2003). Bei dieser Form der fokal beginnenden Hirnatrophie entwickelt sich über viele, manchmal mehr als 10 Jahre eine meist nicht-flüssige Aphasie mit erschwerter Sprachproduktion und Wortfindungsstörungen (Anomie), phonematischen Paraphasien und Grammatikfehlern, im Verlauf Telegrammstil und schließlich Mutismus (Snowden et al, 1992; Mesulam 2001; Weintraub et al, 1990). Das Sprachverständnis kann lange Zeit erhalten bleiben. Praktische Fähigkeiten bestehen über viele Jahre fort. Bei intakter Persönlichkeit und vorhandener Krankheitseinsicht sind die Patienten durch ihre Defizite häufig verunsichert und vermeiden Sozialkontakte. Gelegentlich entwickelt sich eine reaktive Depression. Mit Ausnahme einer Sprechapraxie fehlen bei den meisten Patienten in den frühen Krankheitsstadien weitere neuropsychiatrische Störungen (Chow et al., 2002b). Erst spät wird die gemeinsame Endstrecke einer FTD mit zusätzlichen Verhaltensstörungen erreicht (Karbe et al, 1993; Kirshner et al, 1987; Mesulam 1982, 2001; Snowdon et al, 1992; Weintraub et al, 1990). Zugrunde liegt eine Atrophie im Bereich der anterioren Sprachareale der dominanten Hemisphäre, bei der es sich meist um einen unspezifischen Nervenzellverlust mit Gliose und leichtem spongiformem Umbau der oberen Kortexschichten handelt (Neary et al, 1993; Turner et al, 1996); seltener sind Pick-Zellen und Pick-Körper nachzuweisen (Gydesen et al, 1987) und noch seltener neurodegenerative Alzheimer-Veränderungen (Mesulam 2001; Turner et al, 1996). Bei Mitbeteiligung der Stammganglien kann eine asymmetrische Akinesie oder ein Rigor beobachtet werden.

Das EEG ist unverändert. In SPECT oder PET finden sich links temporal an der anterioren Inselrinde akzentuierte  Veränderungen (Chawluk et al, 1986; Nestor et al., 2003). CT und MRT zeigen eine linksseitige frontotemporale Hirnatrophie, die initial meist leicht ausgeprägt ist (Kertesz et al, 1994; Snowdon et al, 1992; Turner et al, 1996). Drzezga et al (2002) konnten bei zwei linkshändigen Patienten mit langsam progredienter Aphasie im FDG-PET einen rechtsseitigen Hypometabolismus demonstrieren.


Differenzialdiagnosen

Bei FTD besteht meist keine ausgeprägte Aphasie, im Verlauf kann sich jedoch eine Sprachverarmung, Anomie und eine leichte Dysarthrie entwickeln. Bei der progredienten Aphasie fehlen andere exekutive Störungen, Apathie oder Disinhibition meist für lange Zeit.
Bei der Alzheimer Demenz ist Sprachproduktion noch erhalten, wenn Gedächtnis, Orientierung und Alltagsbewältigung bereits nachhaltig beeinträchtigt sind. Treten aphasische Störungen auf, handelt es sich meist um eine flüssige, Wernicke-artige Aphasie.
Die Aphasie nach Hirninfarkt, z.B. bei Gyrus angularis-Syndrom, tritt meist schlagartig auf; oft finden sich auch klinische und anamnestische Hinweise auf spezifische Risiken sowie ein klares strukturelles Korrelat in CT oder MRT. Neurorehabilitation führt – im Gegensatz zur progredienten, neurodegenerativ bedingten Aphasie – zu einer messbaren Leistungsverbesserung.
Selten kann eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit mit progredienten Sprachstörungen beginnen, zu denen jedoch rasch andere neurologische Veränderungen treten.



Semantische Demenz



Symptomatik

Die semantische Demenz ist eine progrediente, nachhaltige Störung des Bezeichnens und Begreifens von Objekten und Konzepten bei flüssiger, phonologisch und grammatikalisch korrekter Sprachproduktion und intakter Wahrnehmung (Garrard u. Hodges 2000; Snowdon 1999). Dabei kann die Kenntnis um belebte Objekte stärker betroffen sein, als die unbelebter Objekte (von Cramon, persönliche Mitteilung). Bei flüssiger Sprachproduktion sinkt deren Vielfalt und Gehalt. Die Alltagsbewältigung und das Benutzen von Gegenständen können lange Zeit erhalten sein, wenngleich eine statistische Beziehung zwischen dem Verlust des Wissens über die Bezeichnung, die Bedeutung und der korrekten Benutzung von Objekten besteht (Hodges et al, 2000). Diese Patienten entwickeln häufig besondere Vorlieben, z.B. für Süssigkeiten, zeigen vermehrten Appetit, veränderte, zeitweise ritualisierte, im Verlauf degenerierende Essgewohnheiten und schliesslich gefährliche Schluckstörungen (eigene Beobachtung; Ikeda et al, 2003).
Im Vergleich zur FTD neigen die Patienten mit semantischer Demenz noch stärker zu Stereotypien und ritualisierten Prozeduren, wie etwa
 
I    dem genauen Verfolgen der Uhrzeit,
I    feste tägliche Routinen (z. B. bei der Nahrungsaufnahme),
I    repetitive oder umgehende Ausführung von Aufgaben,
I    Grübelneigung,
I    vermehrte Sozialkontakte,
I    gesteigertem Gefühlsausdruck und
I    erhöhter Schmerzempfindlichkeit (Bozeat et al, 2000; Ikeda et al, 2003; Snowdon et al, 2001).
 
Im Gegensatz zu den Patienten mit Zwangserkrankungen empfinden die Patienten mit semantischer Demenz ihre mangelnde Flexibilität nicht als störend und Ich-fremd.
Patienten verlieren die Angst vor gefährlichen Situationen und scheinen sich der Gefahr nicht länger zu erinnern; die Krankheitseinsicht bleibt jedoch erhalten.
Die zugrunde liegende Hirnatrophie ist asymmetrisch linksbetont mit einer anterior-akzentuierten Temporallappenveränderung, die Gyrus temporalis medius und inferior, Gyrus fusiformis, Regio entorhinalis und Amygdala betrifft (Chan et al, 2001). In CT oder MRT zeigt sich eine Aufweitung der linken Sylvischen Fissur im Krankheitsverlauf (Neary 1999; Snowden 1999). Ein systematischer volumetrischer Vergleich zwischen Patienten mit FTD und solchen mit semantischer Demenz ergab eine bilaterale Atrophie von ventromedialem Frontalkortex, posteriorem Orbitofrontalkortex und Inselrinde sowie des linken anterioren Gyrus cinguli in beiden Gruppen; während bei der FTD der dorsolaterale Frontalkortex und bei der semantischen Demenz beidseits der anteriore Temporalkortex und der Amygdala-Hippokampuskomplex anterior stärker betroffen waren (Rosen et al, 2002a). Im Vergleich zu Patienten mit einer Alzheimer Demenz fand sich bei der semantischen Demenz eine geringere Atrophie von linkem Parietal-Lappen, posteriorem Gyrus cinguli und Präcuneus (Boxer et al, 2003). Obwohl morphologisch weitgehend intakt, ist der linke posteriore Gyrus temporalis inferior, eine für phonologisch-lexikalische Aufgaben relevante Struktur, nicht mehr ausreichend aktivierbar (Mummery et al, 1999). Histopathologisch finden sich die bei den anderen Lobäratrophien genannten Veränderungen sowie gelegentlich Ubiquitin-positive, tau-negative Einschlusskörperchen und Neuriten (Rossor et al, 2000).



Progrediente Soziopathie – rechtsseitige Temporallappenatrophie



Eine Reihe elaborierter sozialer Funktionen wie emotionale Wahrnehmung, Humor, Taktgefühl, Selbstreflexion werden durch die nicht-dominante Hemisphäre vermittelt (Rankin et al, 2003). Patienten mit rechts-temporal akzentuierter Hirnatrophie zeigen Veränderungen der Affektlage und des Antriebs. Sie wirken apathisch mit stark reduzierter Mimik. Emotionaler Kontakt ist schwer herzustellen; sie erscheinen uninteressiert, weit distanziert, abgestumpft oder kalt (Rankin et al, 2003). Ebensowenig wie Gefühle mimisch ausgedrückt  werden, können die Patienten die Gefühlslage anderer erkennen und sich in sie hineinversetzen. In einer neuropsychologischen Untersuchung (Rosen et al, 2002b) war bei der temporalen Variante der FTD eine enge Beziehung nachzuweisen zwischen den Defiziten in der Wahrnehmung vorwiegend negativer Gesichtsausdrücke (Trauer, Ärger, Angst) einerseits und andererseits dem Ausmaß der rechtsseitigen Atrophie von Amygdala und frontoorbitalem Kortex. Bei einzelnen Patienten sind spezifische Schwierigkeiten bei der Wahrnehmung persönlich bekannter Personen aufgrund von Stimme oder Aussehen nachzuweisen (Gainotti et al, 2003). Angehörige und Helfer werden durch den weitgehenden Mangel an Rapport meist stark entmutigt. Der Arbeitsplatz kann früh verloren gehen. Impulsivität kann sich im in aggressiven, manchmal kriminellen Verhaltensweisen, Taktlosigkeiten, sexuellen Entgleisungen oder Fresslust äußern (eigene Beobachtungen; Edwards-Lee et al, 1997; Miller et al, 1993; Mychak et al, 2001; Thompson et al., 2003). Manche Patienten zeigen eine Vorliebe für bizarre Rituale oder Kleidung, andere hängen neuen, fixen, z.B. religiösen Ideen mit großer Überzeugung an, die den bisherigen Interessen und Einstellungen vollkommen widersprechen können. Die Störung erscheint selten und wird – wegen der mangelnden „Eloquenz“ der nichtdominanten Hemisphäre – mit Sicherheit noch seltener erkannt. Sie sollte bei im Senium erstmals auftretender wahnhafter Depression, bizarrem Verhalten und Enthemmung prinzipiell erwogen werden und Anlass zu einer Untersuchung mit bildgebenden Verfahren bieten. Bei der formalen Testung sind die Patienten oft wenig zu motivieren und unkooperativ.



Frontotemporale Demenz mit Motoneuronenerkrankung

(Mitsuyama-Syndrom)



Wie bei anderen Formen der FTD wird das klinische Bild zunächst von Persönlichkeitsveränderungen geprägt, wobei innerhalb eines Jahres Symptome einer Motoneuronenerkrankung hinzutreten, nämlich Faszikulationen, Muskelschwäche und Atrophie sowie eine Bulbärparalyse (Mitsuyama 1993; Talbot et al, 1995; von Braunmühl 1931). Die Krankheit führt oft innerhalb von 3 Jahren zum Tod, der häufig durch eine Bulbärparalyse verursacht wird (Mitsuyama 1993). Neuropsychologisch stehen eine reduzierte Aufmerksamkeit und Exekutivstörungen im Vordergrund. In der funktionellen Bildgebung zeigen sich Veränderungen über den Vorderlappen einschließlich der Gyri anterioris (Talbot et al, 1995). CT und MRT (Abb. 5.2 und 5.3) belegen häufig eine frontotemporale Atrophie mit kortikaler Betonung (Morita et al, 1987). Das EEG ist meist unauffällig, während im EMG Denervierungszeichen nachzuweisen sind. Neuropathologisch finden sich tau-negative, Ubiquitin-haltige Einschlusskörper in der Lamina II des Kortex sowie die bei FTD beschriebenen unspezifischen Veränderungen, die gelegentlich mit einer Gliose von Marklager und Substantia nigra assoziiert sind (Jackson u. Lowe 1996). Bei starker Beteiligung der Hirnnervenkerne kann  der Verlauf rasch progredient sein (Catani et al., 2004). Die grundsätzliche Frage, ob es sich bei diesen Störungen um eine zufällige Koinzidenz  unabhängiger Erkrankungen oder das Zutagetreten biologischer Zusammenhänge handelt, ist derzeit noch nicht zu beantworten (Bak u. Hodges 2001).



Progressive subkortikale Gliose



Hierbei steht eine Gliose des Marklagers im Vordergrund mit sekundärer Beteiligung des Neokortex in Form eines spongiösen, gliotischen Umbaus (Morita et al, 1987; Neumann 1949; Neumann u. Cohn 1967). Die Symptomatik entwickelt sich in Abhängigkeit von der Lokalisation des Prozesses und ist klinisch häufig von anderen FTD nicht zu unterscheiden. Vereinzelt waren Mutationen im Bereich des Taugens nachzuweisen (Goedert et al, 1999).

Kortikobasale Degeneration



Die kortikobasale Degeneration ist gekennzeichnet durch eine Kombination von frontotemporaler Hirndegeneration und entsprechenden Verhaltensstörungen mit asymmetrischen motorischen Störungen, nämlich einem rigid-akinetischen Syndrom, einer Gliedapraxie und rascher Demenzentwicklung (Grimes et al, 1999; Litvan et al, 1999). Zugrunde liegt eine Kombination asymmetrischer frontaler und parietaler Hirnatrophie auf der Basis einer neuronalen Atrophie mit tau-positiven Einschlusskörperchen in der zweiten Kortexschicht und Mikrovakuolisierung (Litvan et al, 1997b). Auch bei diesem Krankheitsbild werden Überschneidungen mit der FTD und der progredienten Aphasie beschrieben (Kertesz et al, 2000 b; Mathuranath et al, 2000).



Pallido-ponto-nigrale Degeneration



Sie ist gekennzeichnet durch eine Persönlichkeitsveränderungen bei Parkinson-Symptomatik mit supranukleärer Blickparese, Dystonie, Pyramidenbahnzeichen und rascher Demenzentwicklung (Litvan et al, 1999). Die Krankheit zeigt einen meist präsenilen Beginn und repräsentiert eine hereditäre Tauopathie mit Mutationen auf Chromosom 17 (Reed et al, 1998; Wijker et al, 1996).



Alzheimer-Demenz



Alzheimer-Plaques und Neurofibrillen sind häufige Hirnveränderungen, die meist im limbischen System beginnen und sich von dort bevorzugt in den temporoparietalen Neokortex ausdehnen. Gelegentlich können die Alzheimer-Veränderungen auch früh den Präfrontalkortex erfassen und klinische Störungen bedingen, die eine FTD vermuten lassen (Johnson et al, 1999).





Differenzialdiagnosen

Andere Demenzen
Bei der Alzheimer-Demenz stehen im allgemeinen bereits früh Störungen von Neugedächtnis und Orientierung im Vordergrund. Wenngleich die Krankheitseinsicht im weiteren Verlauf ebenfalls verloren geht, bleiben Persönlichkeit und Sozialverhalten sowie implizite Gedächtnisleistungen über längere Zeiträume intakt. Durch die temporoparietalen Veränderungen entwickeln sich rasch visuokonstruktive und sensorisch bzw. transkortikal-aphasische Störungen.
In mehreren vergleichenden Studien zur Differenzialdiagnostik von FTD und Alzheimer-Demenz wurde der Stellenwert folgender Kriterien für die Abgrenzung der FTD von der Alzheimer-Demenz immer wieder betont:

I    Frühe Persönlichkeits- und Verhaltensänderung,
I    nachlassende Sprachproduktion,
I    Stereotypien (sprachlich und motorisch),
I    frühe Gedächtnis-, Orientierungs- und Wahrnehmungsstörungen (Binetti et al, 2000; Duara et al, 1999; Förstl et al, 1996; Miller et al,1997; Rosen et al, 2002c).

Bathgate et al (2001) konnten zeigen, dass die folgenden klinischen Verhaltensmerkmale bei Patienten mit FTD signifikant häufiger waren als bei Alzheimer-Demenz und vaskulärer Demenz:

I    Verlust des Peinlichkeitsgefühls und der Einsicht,
I    Egozentrizität,
I    Affektverflachung,
I    Interessensverlust,
I    Disinhibition und
I    Vernachlässigung der Hygiene.

Bei der frontalen Variante der vaskulären Demenz waren dagegen signifikant häufiger als bei FTD (Sjögren et al, 1997):

I    plötzlicher Beginn,
I    Gedächtnisstörungen,
I    Verwirrtheitszustände,
I    neurologische Zeichen sowie
I    visuospatiale Defizite.

Mit statistischen Methoden kann anhand solcher Merkmalslisten eine recht zuverlässige Differenzierung zwischen typischer FTD und Alzheimer-Demenz erreicht werden (Miller et al, 1997; Rosen et al, 2002c); stark divergierende Ergebnisse und Diskussionen hinsichtlich einer etwaigen Spezifität und Sensitivität einzelner Charakteristika (Bozeat et al, 2000; Litvan et al, 1997a; Varma et al, 1999) sind für die praktische Anwendung von nachgeordneter Relevanz; dass kein einzelnes Merkmal pathognostische Bedeutung besitzt, ist offensichtlich. In Tabelle 8 ist eine Reihe wichtiger neurologischer Differentialdiagnosen der  frontotemporalen Degenerationen aufgeführt.


Tabelle  8: neurologische Differentialdiagnosen (nach Godefroy, 2003; Gislason et al, 2003)
 
Folgen eines Schädel-Hirntraumas
Normaldruckhydrozephalus
Zerebrale Raumforderung  (maligne Tumoren, Abszesse, im Bereich von Frontalkortex, Striatum, Thalamus und drittem Ventrikel)
Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie Binswanger (SAE), strategische Infarkte z.B. paramedianer  Thalamusinfarkt, Art communicans  anterior-Infarkt  oder oder  -blutung; Sinus sagittalis superior-Thrombose; 
Enzephalomyelitis disseminata, Folgen einer Herpes Enzephaliltis, progressive Paralyse, HIV-Enzephalopathie


Affektive Erkrankungen
Adynamie und Interesselosigkeit, verringerte sprachliche Kommunikation sowie gelegentliche emotionale Instabilität und Hypochondrie können das Bild einer Depression vortäuschen, jedoch fehlen meist weitere Anhaltspunkte für ein somatisch-depressives Syndrom, also vegetative Veränderungen, Appetit-, Schlafstörungen usw. Differenzialdiagnostisch entscheidend ist das vollkommene Fehlen depressiver Denkinhalte wie Selbstzweifel, Schuldgefühle, Suizidgedanken etc. Depressive Patienten blicken zu tief, Patienten mit FTD gar nicht in sich hinein.
Das seltenere, pseudopsychopatisch enthemmte, hyperaktive Bild bei frontoorbital-betonter Degeneration kann einer Manie ähneln. Größenideen werden jedoch nicht ausgebaut und vegetative Veränderungen fehlen meist.

Schizophrenie
FTD kann mit Wahn und Halluzinationen einhergehen, meist dominieren aber andere Störungen des Verhaltens. Schwierig kann sich beim vorwiegenden Apathie-Dysexekutiv-Syndrom die Unterscheidung zwischen Simplex-Schizophrenie und FTD mit frontodorsalem Schwerpunkt gestalten. Im Querschnitt können sich die Krankheitsbilder sehr ähneln, selbst CT und MRT können ein ähnliches frontotemporales Atrophiemuster zeigen Vanderzeypen et al., 2003). Zwar ist ein Beginn der FTD auch vor dem 30. Lebensjahr möglich, doch ist es ein weit selteneres Ereignis als die Manifestation einer Schizophrenie im typischen Erkrankungsalter (Stone et al, 2003). Letztlich gibt aber bei jüngeren Patienten in dieser differentialdiagnostischen Frage nur der längere Verlauf definitiv Aufschluss (Gregory et al, 1998): differentialtherapeutisch weist ein gutes und anhaltendes Ansprechen auf Neuroleptika und rehabilitative Maßnahmen auf eine Schizophrenie. Während bei der Schizophrenie im ungünstigen Fall ein Residualsyndrom mit eingeschränktem Leistungsniveau erreicht wird, sind die Defizite bei der FTD im allgemeinen chronisch progredient.

Eine Reihe weiterer differentialdiagnostisch bedeutsamer psychischer Erkrankungen und Leitsymptome ist in Tabelle 9 aufgelistet. 

Tabelle 9: Psychiatrische Leistsymptome und Differentialdiagnosen der  frontotemporalen Degenerationen:

Symptom    Differentialdiagnose
Apathie, Alkoholabusus (primär oder sekundär?)    Sucht
Anhedonie    Affektive Erkrankung
Bizarres Verhalten    Schizophrenie, dissoziative Störung
Stereotypien    Zwangskrankheit
Enthemmung    Persönlichkeitsstörung





5. Therapie


Grundlage  einer befriedigenden Behandlung sind

1.    die zuverlässige Diagnostik mit klinischer Arbeitshypothese (“FTD”),
2.    Erfassung der somatischen einschließlich der zerebralen Komorbidität (v.a. hinsichtlich behandelbarer Begleiterkrankungen) und
3.    eine klare Definition der Zielsymptome.

Agitierte Patienten erfordern eine andere Behandlung als apathische Patienten mit depressiver Verstimmung, selbst wenn bei beiden die klinische Diagnose einer FTD zu stellen ist. Einheitliche Therapiekonzepte lassen sich aufgrund der Heterogenität der Erkrankungen nicht ableiten. Die Evidenz hinsichtlich empfohlener Behandlungsmethoden stammt weitgehend aus Kasuistiken, kleinen offenen Pilotstudien und Analogien zu vergleichbaren Erkrankungen (Perry u. Miller 2001; Talerico u. Evans 2001).
Sowohl Angehörige als auch professionelle Helfer werden häufig Opfer von zwei Arten systematischer Fehlurteile:

1.    Selbst wenn Patienten mit FTD immer wieder zeigen, dass sie über bestimmte instrumentelle Fertigkeiten verfügen “wenn sie nur wollen”, darf nicht daraus geschlossen werden, dass diese Fähigkeiten beliebig zu aktivieren sind. Viele Patienten leiden unter dem Problem “nicht wollen zu können”. Es ist nicht verboten, an den Willen und Stolz der Patienten zu appellieren, im Versuch deren Motivation zu steigern. Unsinnig sind aber jede persönliche Kränkung und Verärgerung sowie aus Frustration geborene Vorwürfe den Patienten gegenüber.
2.    FTD sind chronisch progrediente Hirnerkrankungen. Um diagnostische Irrtümer zu reduzieren, muss die Diagnose in mindestens jährlichem Abstand überprüft werden. Wird sie im Verlauf bestätigt, darf das nicht dazu verleiten, alle therapeutischen Bemühungen einzustellen, vielmehr sollte versucht werden, den Funktionszustand sehr lange zu erhalten. Falsch wäre es jedoch, den Patienten Trainingsmaßnahmen aufzuzwingen, die bei nichtprogredienten Hirnläsionen zielführend sein können, bei einer FTD jedoch Patient und Partner einer sinnlosen, unproduktiven Tortur aussetzen.


Verhalten

Grundsätzlich soll angestrebt werden, die Mobilität der Patienten möglichst lange zu erhalten. Ferner muss ein möglichst sicheres Umfeld hergestellt werden . Die Patienten selbst sind nicht mehr in der Lage, schwierige Situationen valide zu beurteilen. Dies gilt für finanzielle genauso wie für ethische Fragen und die Bewältigung praktischer Aufgaben, etwa im Straßenverkehr. Patienten mit FTD dürfen keine Verantwortung für Schwächere, z.B. Kinder, übernehmen und kein Auto fahren, keine Bank- oder Rechtsgeschäfte ausführen. Die Aufmerksamkeit der Patienten kann nicht mehr geteilt und aufrecht erhalten werden, sondern richtet sich auf eben vorhandene, visuelle, haptische und andere Stimuli, auf Cues, die dann bestimmte Verhaltensroutinen, kurze Stereotypien oder ausführliche Rituale auslösen (Utilisation). Eine effektive und schlichte verhaltenstherapeutische Interventionsstrategie besteht im Präsentieren geeigneter Stimuli am rechten Ort und zur rechten Zeit, z.B. Zahnbürste; Kleidung (richtige Reihenfolge); Essen und Trinken; Spazierstock,  … Umgekehrt kann durch das Weglassen bestimmter Schlüsselreize problematisches Verhalten verhindert werden, z.B. Entfernen von Autoschlüsseln und Pkw, Verhängen der Haustür bei Fluchttendenz etc. Mit konditionierten und noch konditionierbaren Reaktionen sind auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien noch prozedurale Lernerfolge zu erzielen. Die verbale Kommunikationsfähigkeit der Patienten ist durch die Sprachverarmung eingeschränkt und Aggressivität kann Ausdruck nicht mehr artikulierter Beschwerden sein, vom Hunger bis zu anhaltenden Schmerzen. Rasch auftretende Verhaltensänderungen sind möglicherweise durch medikamenteninduzierte Verwirrtheitszustände hervorgerufen.


Pharmakotherapie

Obwohl genetische Ursachen fokal beginnender Hirndegenerationen teilweise bekannt sind, ist noch ein weiter Weg bis zu kausalen biologischen Therapieverfahren zurückzulegen. Die Medikamentenbehandlung zielt derzeit auf eine symptomatische Besserung und orientiert sich z.T. an Erkenntnissen über die neurochemischen Veränderungen bei FTD.
Aufgrund der vielfältigen und subtilen kortikalen Neurotransmitterveränderungen kommt bei der FTD keine einfache Substitution eines einzelnen Stoffs in Frage, vergleichbar etwa der L-Dopa-Therapie bei M. Parkinson. Bei Patienten mit einer FTD, die gleichzeitig Hypokinese und Rigor zeigen, kann allerdings ein dopaminerger Behandlungsversuch erfolgreich sein (Chow und Mendez, 2002).
Die postsynaptische Serotoninbindung ist im Präfrontalkortex von Patienten mit FTD vermindert. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) können nicht nur zu einer Verbesserung der Stimmungslage, sondern auch des Antriebs, der Impulskontrolle und von zwanghaften Symptomen beitragen (Litvan 2001; Perry u. Miller 2001; Swartz et al, 1997). Wegen einer günstigen dopaminergen Wirkkomponente besitzt Sertralin eventuell einen leichten Vorteil gegenüber den anderen SSRIs. In einer 14-monatigen randomisierten Studie zeigten 20 mg/d Paroxetin Vorteile gegenüber 1200 mg/d Piracetam hinsichtlich Patientenverhalten und Belastung der Pflegekräfte (Moretti et al., 2003). Die Substanzgruppe ist jedoch nicht frei von Nebenwirkungen und kann gelegentlich Verhaltensstörungen verstärken oder Bewegungsstörungen auslösen.
Mit dem selektiven, reversiblen MAO-A-Inhibitor Moclobemid waren an einer kleinen Patientengruppe mit FTD Verbesserungen hinsichtlich Verhalten (Aggressivität), Sprache und Sprechen (Stereotypien und Perseverationen), Ablenkbarkeit und anderen Parametern zu beobachten (Adler et al., 2003).
Idazoxan, ein a2-Adrenozeptorantagonist führte in einer Einzelfallstudie zu einer gesteigerten Wortflüssigkeit, verbesserter anhaltender Aufmerksamkeitsleistung und verbessertem Problemlösen (Sahakian et al, 1994). Auch für Bromocriptin, einen D1- und D2-Agonisten, wurden günstige Wirkungen auf Perseverationen (Imamura et al, 1998) sowie Aufmerksamkeit, Wortflüssigkeit und Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit und Gedächtnis berichtet (Salloway 1994).
Hyperaktivität und Disinhibition und produktiv psychotische Symptome können möglicherweise durch Carbamazepin, Valproat, Trazodon und niedrig dosierte Neuroleptika günstig beeinflusst werden. Die Gabe von Neuroleptika kann bei einem Drittel der Patienten mit FTD extrapyramidalmotorische Störungen und mitunter eine Übersedierung hervorrufen, die verzögert abklingen (Pijnenburg et al, 2003). Möglicherweise liegt eine erhöhte Vulnerabilität für antidopaminerg wirksame Substanzen vor, die daher besonders zurückhaltend eingesetzt werden sollten. Gründe könnten ein Verlust dopaminerger Zellen in der Substantia nigra und eine Veränderung der postsynaptischen Rezeptordichte im Striatum darstellen (Foster et al, 1997; Mann et al, 1993; Rinne et al, 2002). Propranolol kann auch bei FTD zur Behandlung von Agitation und Aggression versucht werden.
Da bei den meisten Patienten mit FTD im Präsenium keine schwerwiegende Veränderung des cholinergen Systems vorliegt und da klinische Untersuchungen zur Wirksamkeit der Azetylcholinesterasehemmer bei der FTD ausstehen, kann ein symptomatischer Behandlungsversuch mit Azetylcholinesterasehemmern nicht generell empfohlen werden. Bei Patienten mit vermindertem Antrieb wäre eine unspezifische Steigerung möglich. Im Senium darf damit gerechnet werden, dass auch bei frontal betonten Defiziten dementer Patienten neurodegenerative Veränderungen des Nucleus basalis Meynert vom Alzheimer- oder Lewy-Körperchen-Typ mit zugrunde liegen. Ein Behandlungsversuch mit cholinerg wirksamen Antidementiva kann unternommen werden.
Aus theoretischen Gründen (Verlust glutamaterger Pyramidenzellen mit Glutamat-Freisetzung und möglicherweise gesteigerter Tau-Expression; Esclaire et al, 1997) erscheint eine Therapiestudie mit dem kompetitiven NMDA-Antagonisten Memantine dringend geboten.


Angehörige

Patienten mit einer FTD verlieren meist früh die Einsicht in ihre Erkrankung, ihre Emotionalität, Vernunft und Persönlichkeit. Dadurch leiden die Angehörigen doppelt, da die Krankheitsbelastung mit dem Partner nicht emotional geteilt werden kann und die Organogenese der Störung schwer zu begreifen bleibt. Nach Ergebnissen einer englischen Studie wird etwa die Hälfte der Patienten fünf Jahre nach Symptombeginn und 1 Jahr nach Diagnosestellung institutionalisiert (Hodges et al., 2003). Die folgenden Hilfen sind nützlich (Diehl et al, 2003; Litvan 2001; Robinson 2001):

•    Information, Aufklärung über die Natur der Erkrankung,
•    “moralische” Unterstützung in einer Gruppe von Angehörigen mit gleichen oder ähnlichen Schwierigkeiten (z.B. Alzheimer-Angehörigengruppen),
•    Anleitung zu ruhigem, de-eskalierendem, gewaltfreiem Umgang mit den Patienten,
•    praktische  häusliche Unterstützung (Haushaltshilfe, Gemeindeschwester, Essen auf Rädern, …),
•    Vermittlung zeitweiliger Heim- und Krankenhausaufnahmen der Patienten bei geeigneter Indikation zur temporären Entlastung der Angehörigen,
•    frühzeitiges Erkennen und Behandeln von Erkrankungen  Angehöriger (z.B. Überlastungsreaktion, Depression).

Durch die Erkrankung werden soziale Regeln ausser Kraft gesetzt. Der Umgang mit den Patienten gestaltet sich emotional vor allem deshalb schwierig, weil investierte Leistungen nicht mehr entgegnet („reziproziert“ ) werden und weil die vom Patienten hin und wieder gezeigten Leistungen impersistent sind. Die Angehörigen fühlen sich im Stich gelassen und es fällt ihnen daher schwer  den  notorisch unzuverlässigen Patienten den notwendigen Respekt entgegen zu bringen. Die Berücksichtigung der folgenden drei Grundregeln kann bei der Vermeidung schwerwiegender Frustrationen und Fehler helfen (Tabelle 10).


Tabelle 10: Drei Grundregeln  im Umgang mit Patienten mit frontotemporaler  Degeneration

Respekt ohne Gegenleistung!
Jede Gefahr muss im Vorfeld ausgeschaltet werden; Umfeld sichern (Kinder, Partner, Patienten, Passanten, Pkw, ...)!
Alle Verantwortung liegt bei anderen, niemals beim Patienten: keiner Zusicherung des Patienten darf vertraut werden!



5 Zusammenfassung


Funktionelle Neuroanatomie


Die dargestellten Hirndegenerationen haben zwei gemeinsame Eigenschaften:

1.    werden die oberen Pyramidenzellschichten des Neokortex betroffen,
2.    beginnen diese Prozesse bevorzugt in den phylogenetisch jüngsten Hirnarealen, dem Präfrontalkortex und den frontalen Anteilen des Temporallappens.

Lamina
Die Schichten II und III enthalten kleine Pyramidenzellen, deren Axone vorwiegend auf Pyramidenzellen der Laminae III und V ipsilateral und via Kommissurenbahnen zur kontralateralen Hemisphäre projizieren. Diese Bahnen sind also verantwortlich für die kortikokortikale Konnektion. Im Gegensatz dazu projizieren die großen Pyramidenzellen der tieferen Schichten v.a. auf subkortikale Strukturen, nämlich aus der Lamina V auf die motorischen Systeme (spinal, bulbär, pontin, Nucleus ruber, Tektum, Striatum) und aus Lamina VI zu den thalamischen Projektionsnuklei, zum Claustrum und zu den damit eng verbundenen Kortexarealen.

Area
Der Präfrontalkortex und die frontalen Anteile der Temporallappen repräsentieren tertiäre Assoziationsareale, deren Efferenzen wiederum bevorzugt in höhere Assoziationsareale projizieren. Erfahrungen an Patienten mit diesen Erkrankungen bestätigen wie andere Läsionsstudien, dass frontodorsale Veränderungen mit einer Verminderung, frontoorbitale mit einer Steigerung des Antriebs verbunden sind. Veränderungen in der nichtdominanten Hemisphäre sind mit einer Störung sozialer Interaktionen assoziiert, linkshemisphärische Funktionsstörungen mit einer Beeinträchtigung verbaler Leistungen, wobei anteriore stärker mit expressiven Störungen, temporale stärker mit einer Beeinträchtigung perzeptiver deklarativer Leistungen einhergehen, einschließlich der Wissensbildung und -erhaltung zum internen Gebrauch. Die verwaschenen Herdsymptome neurodegenerativer Erkrankungen eignen sich bedingt zur Bestätigung neuropsychologischer Denkmodelle und waren deshalb für Arnold Pick von großem Interesse. Sie sind weit weniger geeignet um subtilere kognitive Teilfunktionen aufzulösen.



Symptomatik


Durch die Veränderungen in Lamina II und III entsteht eine Diskonnektion hochrangiger neokortikaler Assoziationsareale, deren Auswirkungen wie folgt zu interpretieren sind:

1.    Verlust vulnerabler Verhaltensprogramme, die auf eine subtile Interaktion kortikaler Areale angewiesen sind,
a)    non-verbale soziale Interaktionen,
b)    deklarative Leistungen, und als Verbindung aus den beiden erstgenannten Funktionsbereichen
c)    eine Definition von Selbst, von Persönlichkeit und insgesamt daraus resultierend
d)    zukunftsorientiertes, planvolles Handeln.
2.    Disinhibition stabiler Reaktionsschleifen zwischen intakten kortikalen Arealen – v.a. den primären und sekundären Assoziationsarealen – und subkortikalen Apparaten; hierzu können sowohl die Freisetzung bisher verstellter künstlerischer Fähigkeiten gerechnet werden, als auch die skrupellose akute Reaktion auf Schlüsselreize; einige dieser einfachen Programme können sich selbst verstärken und damit zu pseudo-zwanghaften Stereotypien führen.



Nosologie


Die kortikalen Hirndegenerationen können auf mehreren Ebenen beschrieben werden:

1.    klinische Symptomatik,
2.    Lokalisation bzw. kortikaler Schwerpunkt der Neurodegeneration,
3.    histopathologische Substrate und
4.    genetische Grundlagen.

Symptomatik und kortikale Lokalisation der Prozesse sind eng miteinander verbunden und können klinisch-neuropsychologisch sowie mit bildgebenden Verfahren gut dokumentiert werden. Die histologischen Merkmale (unspezifische Veränderungen ohne oder mit argoryphilen Einschlusskörperchen oder andere Substrate) besitzen keine entscheidende Bedeutung für das Verständnis der klinischen Symptomatik. Die Datenlage über die genetischen Grundlagen ist noch lückenhaft. Eine deskriptiv symptomatisch-lokalisatorische Betrachtung ist dem Kenntnisstand derzeit noch am ehesten angemessen.

 


Literatur


Adler G, Teufel M, Drach LM (2003) Pharmacological treatment of frontotemporal dementia: treatment response to the MAO-A inhibitor moclobemide. Int J Geriatr Psychiatry 18: 653-655
Alzheimer A (1911) Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters. Z Ges Neurol Psychiatrie 4: 356–385
Antérion CT, Honoré-Masson S, Dirson S, Laurent B (2002) Lonely cowbow`s thoughts. Neurology 59: 1812-1813
Ashworth A, Lloyd S, Brown J, Bydesen S et al (1999) Molecular genetic characterisation of frontotemporal dementia on chromosome 3. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 93–101
Bak TH, Hodges JR (2001) Motor neurone disease, dementia and aphasia:coincidence, co-occurrence or continuum? J Neurol 248: 260–270
Baldwin B, Förstl H (1993) “Pick’s disease” – 101 years on, still there, but in need of reform. Br J Psychiatry 163: 100–104
Barber R, Snowden JS, Craufurd D (1995) Frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease: retrospective differentiation using information from informants. J Neurol Neurosurg Psychiatry 59: 61–70
Bathgate D, Snowden JS, Varma A et al (2001) Behaviour in frontotemporal dementia, Alzheimer’s disease and vascular dementia. Acta Neurol Scand 103: 367–378
Binetti G, Locascio JJ, Corkin S et al (2000) Differences between Pick disease and Alzheimer disease in clinical appearance and rate of cognitive decline. Arch Neurol 57: 225–232
Bird T, Knopman D, VanSwieten J et al (2003) Epidemiology and genetics of frontotemporal dementia/ Pick` disease. Ann Neurol 54 (Suppl 5): 29-31
Bird TD, Nochlin D, Poorkaj P et al (1999) A clinical pathological comparison of three families with frontotemporal dementia and identical mutations in the tau gene (P301L). Brain 122: 741–746
Boccardi M, Laakso M, Bresciani L, Geroldi D, Beltramello A, Frisoni GB (2002) Clinical characteristics of frontotemporal patients with symmetric brain atrophy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 252: 235-239
Boxer AL, Rankin KP, Miller BL, Schuff N, Weiner M, Gorno-Tempini ML, Rosen HJ (2003) Cinguloparietal atrophy distinguishes Alzheimer Disease from semantic dementia. Arch Neurol 60: 949-956
Bozeat S, Gregory CA, Lambon MA et al (2000) Which neuropsychiatric and behavioural features distinguish frontal and temporal variants of frontotemporal dementia from Alzheimer’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 69: 178–186
Braak E, Arai K, Braak H (1999) Cerebellar involvement in Pick’s disease:Affliction of mossy fibers, monodendritic brush cells, and dentate projection neurons. Exp Neurol 159: 153–163
Braak H, Braak E (1998) Involvement of precerebellar nuclei in Pick’s disease. Exp Neurol 153: 351–365
Braunmühl A von (1931) Picksche Krankheit und amyotrophische Lateralsklerose. Zentralbl Neurochir 61: 358
Brown J, Ashworth A, Gydesen S et al (1995) Familial nonspecific dementia maps to chromosome 3. Hum Mol Genet 4: 1625–1628
Brun A (1987) Frontal lobe degeneration of non-Alzheimer type. I. Neuropathology. Arch Gerontol Geriatr 6: 193–208
Brun A, Englund B, Gustafson L (1994) Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 57: 416–418
Buee L, Delacourte A (1999) Comparative biochemistry of tau in pogressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, FTDP-17 and Pick’s disease. Brain Pathol 9: 681–693
Catani M, Piccirilli M, Geloso MC, Cherubini A, Finali G, Pellicioli G, Senin U, Mecocci P (2004) Rapidly progressive aphasic dementia with motor neuron disease: a distinctive clinical entity. Dementia Ger Cog Dis 17: 21-28
Chan D, Fox NC, Jenkins R (2001) Rates of global and regional cerebral atrophy in AD and frontotemporal dementia. Neurology 57: 1756-1763
Chan D, Fox NC, Scahill R et al (2001) Patterns of temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer’s disease. Ann Neurol 49: 433–442
Charpentier P, Lavenu I, Defebre L et al (2000) Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia are diffentiated by discriminant analysis applied to 99mTC HmPAO SPECT data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69: 661–663
Chawluk JB, Mesulam MM, Hurtig H et al (1986) Slowly progressive aphasia without generalized dementia:Studies with poistron emission tomography. Ann Neurol 19: 68–74
Chow TW, Mendez MF (2002) Goals in symptomatic pharmacologic management of frontotemporal lobar degeneration, Am J Alz Dis oth Dem 17: 267-272
Chow TW, Miller BL, Boone K et al (2002b) Frontotemporal dementia classification and neuropsychiatry. Neurology 8 (4): 263-269
Chow TW, Miller BL, Hayashi VN et al (1999) Inheritance of frontotemporal dementia. Arch Neurol 56: 817–822
Constantinidis J, Richard J, Tissot R (1974) Pick’s disease. Histological and clinical correlations. Eur Neurol 11: 208–217
Copper (1995)  …
Cummings JL, Duchen LW (1981) Kluver-Bucy syndrome in Pick disease: Clinical and pathologic correlations. Neurology 31: 1415–1322
Delacourte A, Sergeant N, Wattez A et al (1998) Vulnerable neuronal subsets in Alzheimer’s and Pick’s disease are distinguished by their isoform distribution and phosphorylation. Ann Neurol 43: 193–204
Diehl J, Kurz A (2002a) Frontotemporal dementia: patient characteristics, cognition, and behaviour. Int J Geriatr Psychiatry 17: 914-918
Diehl J, Mayer T, Kurz A, Förstl H (2003) Die Besonderheiten der frontotemporalen Demenz aus dem Blickwinkel einer speziellen Angehörigengruppe. Der Nervenarzt 74: 445-449
Drzezga A, Grimmer T, Siebner H, Minoshima S, Schwaiger M, Kurz A (2002) Prominent hypometabolism of  the right tempoparietal and frontal cortex in two left-handed patients with primary progressive aphasia. J Neurol 249: 1263-1267
Duara R, Barker W, Luis CA (1999) Frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease: Differential diagnosis. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 37–42
Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B (2000) The frontal assessment battery at bedside. Neurology 55: 1621-1626
Dumanchin C, Camuzat A, Campion D et al (1998) Segregation of a missense mutation in the microtubule-associated protein tau gene with familial frontotemporal dementia and parkinsonism. Hum Mol Genet 7: 1825–1829
Edvinsson L, Minthon L, Ekman R et al (1993) Neuropeptides in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease and dementia with frontotemporal lobe degeneration. Dementia 4: 167–171
Edwards-Lee T, Miller BL, Benson DF et al (1997) The temporal variant of frontotemporal dementia. Brain 120: 1027–1040
Elfgren C, Passant U, Risberg J (1993) Neuropsychological findings in frontal lobe dementia. Dementia 4: 214–219
Esclaire F, Lesort M, Blanchart C, Hugon J (1997) Glutamate toxicity enhances tau gene expression in neuronal cultures. J Neurosci Res 49:309-318_Ferrer J (1999) Neurons and their dendrites in frontotemporal dementia. Dement Geriat Cog Dis 10, Suppl 1: 55-60
Förstl H, Baldwin B (1994) Pick und die fokalen Hirnatrophien. Fortschr Neurol Psychiatr 62: 345–355
Förstl H, Besthorn C, Hentschel F et al (1996) Frontal lobe degeneration and Alzheimer’s disease: A controlled study on clinical findings, volumetric brain changes and quantitative electroencephalography data. Dementia 7: 27–34
Foster NL, Wilhelmsen K, Sima AAF et al (1997) Frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17: A consensus conference. Ann Neurol 41: 706–715
Francis PT, Holmes C,  Webster MT et al (1993) Preliminary neurochemical findings in non-Alzheimer dementia due to lobar atrophy. Dementia 4: 172-177
Francis PT, Holmes C, Webster MT et al (1993) Preliminary neurochemical findings in non-Alzheimer dementia due to lobar atrophy. Dementia 4: 172–177
Frisoni GB, Laaksi MP, Beltramello A et al (1999) Hippocampal and entorhinal cortex atrophy in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Neurology 52:91–100
Frisoni GB, Pizzolato G, Geroldi C et al (1995) Dementia of the frontal type:neuropsychological and 99Tc-HMPAO SPET features. J Geriatr Psychiatry Neurol 8: 42–48
Gainotti G, Barbier A, Marra C (2003) Slowly progressive defect in recognition of familiar people in a patient with right anterior temporal atrophy. Brain 126: 793-803
Galton CJ, Gomez-Anson B, Antoun N (2001) Temporal lobe rating scale:application to Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70: 165–173
Gans A (1923) Betrachtungen über Art und Ausbreitung des krankhaften Prozesses in einem Fall von Pickscher Atrophie des Stirnhirns. Z Ges Neurol Psychiatr 80: 10–28
Garrard P, Hodges JR (2000) Semantic dementia:clinical, radiological and pathological perspectives. J Neurol 247: 409–422
Geroldi C, Metitieri T, Binetti G et al (2000) Pop music and fronto2xtemporal dementia. Neurology 55: 1935–1936
Geschwind DH, Karrim J, Nelson SF, Miller B (1998) The apolipoprotein E4 allele is not a significant risk factor marker for frontotemporal dementia. Ann Neurol 44: 134-138
Geschwind DH, Robidoux J, Alarcon M, Miller BL, Wilhelmsen KC, Cummings JL, Nasreddine ZS (2001) Dementia and Neurodevelopmental Predisposition: Cognitive Dysfunction in Presymptomatic Subjects Precedes Dementia by Decades in Frontotemporal Dementia. Ann Neurol 50: 741-746
Gislason TB, Sjögren M, Larsson L, Skoog I (2003) The prevalence of frontal variant frontotemporal dementia and the frontal lobe syndrome in a population based sample of 85 year olds. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 867-871
Godefroy O (2003) Frontal syndrome and disorders of executive functions. J Neurol 250: 1-6
Goedert M, Crowther MGSA, Chen SG et al (1999) Tau gene mutation in familial progressive subcortical gliosis. Nat Med 5: 454–457
Gregory CA (1999) Frontal variant of frontotemporal dementia: a cross-sectional and lognitudinal study of neuropsychiatric features. Psychol Med 29: 1205–1217
Gregory CA, Lough S, Stone V, Erzinclioglu S, Martin L, Baron-Cohen S, Hodges JR (2002) Theory of mind in patients with frontal variant frontotemporal dementia and  Alzheimer`s disease: theoretical and practical implications. Brain 125: 752-764
Gregory CA, McKenna PJ, Hodges JR (1998) Dementia of frontal type and simple schizophrenia: two sides of the same coin? Neurocase 4: 1-6
Grimes DA, Lang AE, Bergeron CB (1999) Dementia as the most common presentation of cortico-basal ganglionic degeneration. Neurology 53: 1969–1974
Gustafson L (1987) Frontal lobe degeneration of non-Alzheimer type. II. Clinical picture and differential diagnosis. Arch Gerontol Geriatr 6: 209–223
Gydesen S, Hagen S, Klinken L et al (1987) Neuropsychiatric studies in a family with presenile dementia different from Alzheimer and Pick disease. Acta Psychiatr Scand 76: 276–284
Hansen LA, Deteresa R, Tobias H et al (1988) Neocortical morphometry and cholinergic neurochemistry in Pick`s disease. Am J Pathol 131: 507-518
Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Harlan PC, Goldstein R, Volicer L (2001) Differential Circadian Rhythm Disturbance in Men with Alzheimer`s Disease and Frontotemporal Degeneration
Heutink P, Stevens M, Rizzu P et al (1997) Hereditary frontotemporal dementia is linked to chromosome 17q21–q22: a genetic and clinicopathological study of three Dutch families. Ann Neurol 41: 150–159
Hirono N, Mori E, Tanikukai S et al (1999) Distinctive neurobehavioral features among neurodegenerative dementias. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 11: 498–503
Hodges JR (2001) Frontotemporal dementia (Pick’s disease): Clinical features and assessment. Neurology 56 (Suppl 4): S6–S10
Hodges JR, Bozeat S, Lambon MA et al (2000) The role of conceptual knowledge in object use Evidence from semantic dementia. Brain 123: 1913–1925
Hodges JR, Davies R, Xuereb J et al (2003) Survival in frontotemporal dementia. Neurology 61: 349-354
Hong N, Zhukareva V, Vogelsberg-Ragaglia V et al (1998) Mutation-specific functional impairments in distinct tau isoforms of hereditary FTDP-17. Science 282: 1914–1917
Hutton M, Lendon C, Rizzu P et al (1998) Association of missense and 5¢-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 393: 702–705
Iamamura T, Takanashi M, Hattori N et al (1998) Bromocriptine treatment for perseveration in demented patients. Alz Dis Assoc Dis 12: 109–113
Ibach B, Koch H, Koller M et al (2003) Hospital admission circumstances and prevalence of frontotemporal lobar degeneration: a multicenter psychiatric state hospital study in Germany. Dement Geriatr Cogn Disord 16: 253-264.
Ikeda M, Brown J, Holland AJ, Fukuhara R, Hodges JR (2002) Changes in appetite, food preference, and eating habits in frontotemporal dementia and Alzheimer`s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73: 371-376
Jackson M, Lowe J (1996) The new neuropathology of degenerative frontotemporal dementias. Acta Neuropathol 91: 127–134
Jacob J, Revesz Z, Thom M, Rossor MN (1999) A case of sporadic Pick disease with onset at 27 years. Arch Neurol 56: 1289-1291
Johnson JK, Head E, Klim R et al (1999) Clinical and pathological evidence for a frontal variant of Alzheimer Disease. Arch Neurol 56: 1233–1239
Julin P, Wahlund LO, Basun H et al (1995) Clinical diagnosis of frontal lobe dementia and Alzheimer’s disease: relation to cerebral perfusion, brain atrophy and electroencephalography. Dementia 6 (Suppl 1): 142–147
Karbe H, Kertesz A, Polk M (1993) Profiles of language impairment in primary progressive aphasia. Arch Neurol 50: 193–201
Kaufer DI, Miller BL, Itti L et al (1997) Midline cerebral morphometry distinguishes frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Neurology 48: 978–985
Kaye JA (1998) Diagnostic challenges in dementia. Neurology 51: S45–S52
Kertesz A, Davidson W, Fox H (1997) Frontal behavioural inventory: diagnostic category for frontal lobe dementia. Can J Neurol Sci 24: 29-36
Kertesz A, Hudson L, Mackenzie IRA et al (1994) The pathology and nosology of primary progressiva aphasia. Neurology 44: 2065–2072
Kertesz A, Kawarai T, Gogaeva E et al (2000a) Familial frontotemporal dementia with ubiquitin-positive, tau-negative inclusions. Neurology 54: 818–827
Kertesz A, Martinez-Lage P, Davidson W et al (2000b) The corticobasal degeneration syndrome overlaps progressive aphasia and frontotemporal dementia. Neurology 55: 1368–1375
Kirshner HS, Tanridag O, Thurman L et al (1987) Progressiva aphasia without dementia: two cases with focal spongiform degeneration. Ann Neurol 22: 527–532
Klüver H, Bucy PC (1939) Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys. Arch Neurol Psychiatr 42: 979–1000
Knopman DS, Christensen KJ, Schut LJ et al (1989) The spectrum of imaging and neuropsychological findings in Pick’s disease. Neurology 39: 362–368
Kosaka K, Ikeda K, Kobayashi K et al (1991) Striatopallidonigral degeneration in Pick’s disease: a clinicopathological study of 41 cases. J Neurol 238: 151–160
Kurz A, Jellinger K Frontotemporale lobäre Degenerationen. In: Beyreuther K, Einhäupl K, Förstl H, Kurz A (Hrsg) Demenzen. Thieme, Stuttgart: 245-272
Larsson E-M, Passant U, Sundgren PC et al (2000) Magnetic resonance imaging and histopathology in dementia, clinically of frontotemporal type. Dement Geriatr Cogn Disord 11: 123–134
Lavenu I, Pasquier F, Lebert F (1998) Explicit memory in frontotemporal dementia: The role of medial temporal atrophy. Dement Geriatr Cogn Disord 9: 99–102
Lebert F, Pasquier F, Souliez L, Petit H (1998) Frontotemporal behavioural Scale. Alz Dis Assoc Dis 12: 335-339
Lhermitte F (1986) Human autonomy and the frontal lobes. Part II: Patient behavior in complex and social situations:The “environmental dependency syndrome”. Ann Neurol 19: 335–343
Lindau M, Jelic V, Johansson SE, Andersen C, Wahlund LO, Almkvist O (2003) Quantitative EEG Abnormalities and Cognitive Dysfunctions in Frontotemporal Dementia and Alzheimer`s Disease. Dement Geriatr Cogn Disord 15: 106-114
Litvan I (2001) Therapy and management of frontal lobe dementia patients. Neurology 56 (Suppl 4): S41–S45
Litvan I, Agid Y, Goetz C, Jankovic J et al (1997a) Accuracy of the clinical diagnosis of corticobasal degeneration: a clinicopathologic study. Neurology 48: 119–125
Litvan I, Agid Y, Sastri BS et al (1997b) What are the obstacles for an accurate clinical diagnosis of Pick’s disease? Neurology 49: 62–69
Litvan I, Dickson DW, Buttner-Ennever JA et al (2000) Research goals in progressive supranuclear palsy. Mov Disord 15: 446–458
Litvan I, Grimes DA, Lang AE et al (1999) Clinical features differentiating patients with postmortem confirmed progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. J Neurol 246: 1–5
Lynch TS, Sano M, Marder KS (1994) Clinical characteristics of a family with chromosome 17-linked disinhibition-dementia- parkinsonism-amyotrophy-complex (DDPAC). Neurology 44: 1878–1884
Mann DM, South PW, Snowden JS, Neary D (1993) Dementia of frontal lobe type: neuropathology and immunohistochemistry. J Neurol Neurosurg Psychiat 56: 605-614
Martin JB (1999) Molecular basis of the neurodegenerative disorders. N Engl J Med 340: 1970–1980
Mathuranath PS, Xuereb JH, Bak T et al (2000) Corticobasal ganglionic degeneration and/ or frontotemporal dementia? A report of two overlap cases and review of literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 68: 304–312
Mell JC, Howard SM, Miller BL (2003) Art and the brain - The influence of frontotemporal dementia on an accomplished artist. Neurology 60: 1707-1710
Mesulam MM (1982) Slowly progressive aphasia without generalized dementia. Ann Neurol 11: 592–598
Mesulam, MM (2001) Primary progressive aphasia Ann Neurol 49: 425–432
Miller B, Boone K, Cummings JL et al (2000) Functional correlates of musical and visual ability in frontotemporal dementia. Br J Psychiatry 176: 458–463
Miller BL, Chang L, Mena I et al (1993) Progressive right frontotemporal degeneration: Clinical, neuropsychological and SPECT characteristics. Dementia 4:204–213
Miller BL, Darby AL, Swartz JR et al (1995) Dietary changes, compulsions and sexual behavior in frontotemporal degeneration. Dementia 6: 195–199
Miller BL, Gearhart R (1999) Neuroimaging in the diagnosis of frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 71–74
Miller BL, Ikonte C, Ponton M et al (1997) A study of the Lund-Manchester research criteria for frontotemporal dementia: Clinical and single-photon emission CT correlations. Neurology 48: 937–941
Miller BL, Seeley WW, Mychack P et al (2001) Neuroanatomy of the self. Evidence from patients with frontotemporal dementia. Neorology 57: 817-821
Minthon L, Edvinsson L, Gustafson L (1997) Somatostatic and neuropeptide y in cerebrospinal fluid. Dement Geriat Cog Disord 8: 232–239
Mitsuyama Y (1993) Presenile dementia with motor neuron disease. Dementia 4: 137–142
Mizukami K, Kosaka K (1989) Neuropathological study on the nucleus basalis of Meynert in Pick`s disease. Acta Neuropathol 78: 52-56
Moretti R, Torre P, Antonello RM et al (2003) Frontotemporal dementia: paroxetine as a possible treatment of behaviour symptoms. A randomized, controlled, open 14-month study. Eur Neurol 49 (1): 13-19
Morita K, Kaiya H, Ikeda T, Namba M (1987) Presenile dementia combined with amyotrophy: A review of 34 Japanese cases. Arch Gerontol Geriatr 6: 263–277
Mummery CJ, Patterson K, Wise RJS et al (1999) Disrupted temporal lobe connections in semantic dementia. Brain 122: 61–73
Munoz DG, Dickson DW, Bergeron C et al (2003) The neuropathology and biochemistry of frontotemporal dementia. Ann Neurol 54 (Suppl 5): 24-28
Mychack P, Kramer JH, Boone KB. et al (2001) The influence of right frontotemporal dysfunction on social behavior in frontotemporal dementia Neurology 56 (Suppl 4): S12–S15
Nasreddine ZS, Loginow M, Clark LN et al (1999) From genotype to phenotype: A clinical, pathological, and biochemical investigation of frontotemporal dementia and Parkinsonism (FTDP-17) caused by the P301L tau mutation. Ann Neurol 45: 704–725
Neary D (1999) Overview of frontotemporal dementias and the consensus applied. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 6–9
Neary D, Snowden JS, Gustafson L et al (1998) Frontotemporal lobar degeneration. A consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 51: 1546–1554
Neary D, Snowden JS, Mann DMA (1993) The clinical pathological correlates of lobar atrophy. Dementia 4: 154–159
Neary D, Snowden JS, Northen B et al (1988) Dementia of frontal lobe type. J Neurol Neurosurg 51: 353–361
Nestor PJ, Graham NL, Fryer TD et al (2003) Progressive non-fluent aphasia is associated with hypometabolism centred on the left anterior insula. Brain 126: 2406-2418
Neumann MA (1949) Pick’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 8: 255–282
Neumann MA, Cohn R (1967) Progressive subcortical gliosis, a rare form of presenile dementia. Brain 90: 405–417
Nicholl DJ, Greenstone MA, Clark CE, Rizzu P, Crooks D, Crowe A, Trojanowski JQ, Lee VME, Heutink P (2003) An English kindred with a novel recessive Tauopathy and respiratory failure. Ann Neurol 54:682-686
Odawara T, Shiozaki K, Iseki E, Hino H, Kosaka K (2003) Alterations of muscarinic acetylcholine receptors in atypical Pick`s disease without Pick bodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 965-967
Onari K, Spatz H (1926) Anatomische Beiträge zur Lehre von der Pickschen umschriebenen Großhirnrinden-Atrophie (“Picksche Krankheit”). Z Ges Neurol Psychiatr 101: 470–511
Pace-Savitsky C, Diehl J, Kohnson J et al (2003) proceedings of : 56th annual meeting of the american academy of neurology.
Pasquier F (1999) Early diagnosis of dementia:neuropsychology. J Neurol 246: 6–15
Pasquier F, Lebert F, Lavenu I, Guillaume B (1999) The clinical picture of frontotemporal dementia: Diagnosis and follow-up. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 10–14
Perry RJ, Miller BL (2001) Behavior and treatment in frontotemporal dementia. Neurology 56 (Suppl 4): S46–S51
Pick A (1892) Über die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie. Prager Med Wochenschr 17: 165–166
Pickering-Brown S, Baker M, Yen S-H et al (2000) Pick’s disease is associated with mutations in the tau gene. Ann Neurol 48: 859–867
Pijnenburg YAL, Sampson EL, Harvey, Fox NC, Rossor MN (2002) Vulnerability to neuroleptic side effects in frontotemporal lobar degeneration. Int J Geriatr Psychiatry 18: 67-
Procter AW, Qurne M, Francis PT (1999) Neurochemical features of frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 80–84
Proctor AW, Qurne M, Francis PT (1999) Neurochemical features of frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 80-84
Rahman S, Sahakian BJ, Hodges JR et al (1999) Specific cognitive deficits in mild frontal variant frontotemporal dementia. Brain 122: 1469–1493
Rankin KP, Kramer JH, Mychack P, Miller BL (2003) Double dissociation of social functioning in frontotemporal dementia. Neurology 60: 266-271
Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K et al (2002) The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 58: 1615-1621
Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR (2002) The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 58: 1615-1621
Reed LA, Schmidt ML, Wszolek ZK et al (1998) The neuropathology of a chromosome-17-linked autosomal dominant parkinsonsm and dementia (“pallido-ponto-nigral degeneration”). J Neuropathol Exp Neurol 57: 588–601
Riemenschneider M, Diehl J, Müller U, Förstl H, Kurz A (2002a) Apolipoprotein E polymorphism in German patients with frontotemporal degeneration. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72: 639-641
Riemenschneider M, Wagenpfeil S, Diehl J, Lautenschlager N, Theml T, Heldmann B, Drzezga A, Jahn T, Förstl H, Kurz A (2002b) Tau and Aß42 protein in CSF of patients with frontotemporal degeneration. Neurology 58: 1622-1628
Rinne JO, Laine M, Kaasinen V, Norvasuo-Heilä MK, Nagren K, Helenius H (2002) Striatal dopamine transporter and extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia. Neurology 58: 1489-1493
Rizzu P, van Swieten JC, Joosse M et al (1999) High prevalence of mutations in the microtubule-associated protein tau in a population study of frontotemporal dementia in the Netherlands. Am J Hum Genet 64: 414–421
Robinson K (2001) Rehabilitation applications in caring for patients with Pick’s disease and frontotemporal dementias. Neurology 56 (Suppl 4): S56–S58
Rombouts SARB, van Swieten JC, Pijnenburg YAL, Goekoop R, Barkhof F, Scheltens P (2003) Loss of frontal fMRI activation in early frontotemporal dementia compared to early AD. Neurology 60: 1904-1908
Rosen HJ Hartikainen KM, Jabust W, Kramer JH, Reed BR, Cummings JL, Boone K, Ellis W, Miller C, Miller BL (2002c) Utility of clinical criteria in differentiating frontotemporal lobar degeneration (FTLD) from AD. Neurology 58: 1608-1615_Stone J, Griffiths TD, Rastogi S, Perry RH, Cleland PG (2002) Non-Picks forntotemporal dementia imitating schizophrenia in a 22-year-old man. J Neurol 250: 369-370_Tallberg IM (1999) Projection of meaning in fronto-temporal dementia. Discourse Studies Vol 1(4): 455-477
Rosen HJ, Gorno-Tempini ML, Goldman WP, Perry RJ, Schuff N, Weiner M, Feiwell R, Kramer JH, Miller BL (2002b) Emotion comprehension in the temporal variant of frontotemporal dementia. Brain 125: 2286-2295
Rosen HJ, Perry RJ, Murphy J, Kramer JH, Mychack P, Schuff N, Weiner M, Levenson RW, Miller BL (2002a) Patterns of brain atrophy in frontotemporal dementia and semantic dementia. Neurology 58: 198-208
Rosso SM, Donker Kaat L, Sleegers K et al (2002) Prevalence estimates from a population-based study of frontotemporal dementia in the Netherlands. Neurobiol Aging 23 (Suppl): 419
Rosso SM, Herpen van E, Pijnenburg AL (2003b) Total tau and phosphorylated tau 181 levels in the cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal dementia due to P301L and G272V tau mutations. Arch Neurol 60: 1209-1213
Rosso SM, Kaat Donker L, Baks T et al (2003a) Frontotemporal dementia in the Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study. Brain 126: 2016-2022
Rossor MN, Revesz T, Lantos PL et al (2000) Semantic dementia with ubiquitin-positive tau-negative inclusion bodies. Brain 123: 267–276
Sahakian BJ, Coull JJ, Hodges JR (1994) Selective enhancement of executive function by idazoxan in a patient with dementia of the frontal lobe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 57: 120–121
Salloway SP (1994) Diagnosis and treatment of patients with “frontal lobe” syndromes. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 6: 388–398
Shigenobu K, Ikeda M, Fukuhara R, Maki N, Hokoishi K, Nebu A, Yasuoka TT, Komori K, Tanabe H (2002) The stereotypy rating inventory for frontotemporal lobar degeneration. Psychiat Res 110: 175-187
Schmidtke K, Hiersemenzel LP (1997) Progressive hemiparesis in frontal lobe degeneration. Eur Neurol 38: 105–112
Schneider C (1927) Über Picksche Krankheit. Monatsschr Psychiatr Neurol 65: 230–275
Schneider C (1929) Weitere Beiträge zur Lehre von der Pickschen Krankheit. Z Ges Neurol Psychiat 120: 340–384
Shimamura T, Mori E (1998) Obstinate imitation behavior in differentiation of frontotemporal dementia from Alzheimer’s disease. Lancet 352: 623–624
Silveri MC, Salvigni BL, Cappa A et al (2003) Impairment of verb processing in frontal variant-frontotemporal dementia: a dysexecutive symptom. Dement Geriatr Cogn Disord 16: 296-300
Sjögren M, Minthon L, Passant U et al (1998) Decreased monoamine metabolites in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 19: 379–384
Sjögren M, Wallin A, Edman A (1997) Symptomatological characteristics distinguish between frontotemporal dementia and vascular dementia with a dominant frontal lobe syndrome. Int J Geriat Psychiatry 12: 656–661
Snowden JS (1999) Semantic dysfunction in frontotemporal lobar degeneration. Dement Geriatr Cogn Disord 10: 33–36
Snowden JS, Bathgate D, Varma A et al (2001) Distinct behavioural profiles in fronto-_temporal dementia and semantic dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70: 323–_332
Snowden JS, Neary D, Mann DMA et al (1992) Progressive language disorder due to lobar atrophy. Ann Neurol 31: 174–183
Sparks DL, Markesbery WR (1991) Altered serotonergic and cholinergic synaptic markers in Pick’s disease. Arch Neurol 48: 796–799
Spillantini MG, Goedert M (2000) Tau mutations in familial frontotemporal dementia. Brain 123: 857–859
Spillantini MG, Murrell JR, Goedert M et al (1998) Mutation in the tau gene in familial multiple system tauopathy with presenile dementia. Proc Natl Acad Sci USA 95: 7737–7741
Stevens M, Van-Duijn CM, de-Knijff P et al (1997) Apolipoprotein E gene and sporadic frontal lobe dementia. Neurology 48: 1526–1529
Stevens M, Van-Duijn CM, Kamphorst W et al (1998) Familial aggregation in frontotemporal dementia. Neurology 50: 1541–1545
Stone J, Griffiths TD, Rastogi S et al (2002) Non-Picks frontotemporal dementia imitating schizophrenia in a 22-year-old man. J Neurol 250: 369-370
Swartz JR, Miller BL, Lesser IM et al (1997) Behavioral phenomenology in Alzheimer’s disease, frontotemporal dementia, and late-life depression: a retrospective analysis. J Geriatr Psychiatry Neurol 10: 67–74
Talbot PR, Goulding PJ, Lloyd JJ, Snowden JS et al (1995) Inter-relation between “classic” motor neuron disease and frontotemporal dementia:neuropsychological and single photon emission computed tomography study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 58: 541–547
Tallberg IM (1999) Projection of meaning in fronto-temporal dementia. Discourse Studies 1: 455-477
Talerico KA, Evans LK (2001) Responding to safety issues in frontotemporal dementias. Neurology 56 (Suppl 4): S52–S55
Thompson SA, Patterson K, Hodges JR (2003) Left/right asymmetry of atrophy in semantic dementia. Behavioral-cognitive implications. Neurology 61: 1196-1203
Turner RS, Kenyon C, Trojanowski JQ et al (1996) Clinical, neuroimaging, and pathologic features of progressive nonfluent aphasia. Ann Neurol 39: 166–173
Uhl GR, Hilt DC, Hedreen JC, Whitehouse PJ et al (1983) Pick’s disease (lobar sclerosis): _Depletion of neurons in the nucleus basalis of Meynert. Neurology 33: 1470–1473
Vanderzeypen F, Bier JC, Genevrois C et al (2003) Frontal dementia or dementia praecox ? A case report of a psychotic disorder with a severe decline. Encephale 29 (2): 172-180
Varma AR, Snowden JS, Lloyd JJ et al (1999) Evaluation of the NINCDS-ADRDA in the differentiation of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66: 184–188
Weintraub S, Rubin NP, Mesulam MM (1990) Primary progressive aphasia. Longitudinal course, neuropsychological profile, and language features. Arch Neurol 47: 1329–1335
WHO (World Health Organization) (1994) ICD-10-R. Huber, Berlin
Wijker M, Wszolek ZK, Wolters ECH et al (1996) Localization of the gene for rapidly progressive autosomal dominant parkinsonism and dementia with pallido-ponto-nigral degeneration to chromosome 17q21. Hum Mol Genet 5: 151–154
Wood PL, Etienne P, Lal S et al (1983) A post-mortem comparison of the cortical cholinergic system in Alzheimer`s disease and Pick`s disease. J Neurol Sci 62: 211-217
Yamauchi H, Fukuyama H, Nagahama Y et al (2000) Comparison of the pattern of atrophy of the corpus callosum in frontotemporal dementia, progressive supranuclear palsy, and Alzheimer’s disease. J Neurol Surg Psychiatry 69: 623–629
Yener GG, Leuchter AF, Jenden D et al (1996) Quantitative EEG in frontotemporal dementia. Clin Electroencephalogr 27: 62–68
Zachhuber C, Leblhuber F, Bancher Ch et al (1999) Frontallappen-Demenzen. Klinisch-pathologische Fallberichte. Fortschr Neurol Psychiatr 67: 68–74
Zhou L, Miller BL, McDaniel CH et al (1998) Frontotemporal dementia: neuropil spheroids and presynaptic terminal degeneration. Ann Neurol 44: 99–109


Tabelle 3. Stadieneinteilung der frontotemporalen Degenerationen nach C. Schneider (1927)


Stadium    Symptomatik   

Stadium I    Gleichgültigkeit, Kritiklosigkeit, Persönlichkeitsveränderung, Mangel an
    Aufmerksamkeit und – bei Beteiligung des Temporallappens – Symptom
    einer amnestischen Aphasie
   
Stadium II    Verlust der höheren geistigen Leistungen und der feineren Kombinations-
    und Urteilsfähigkeit bei gleichzeitiger Zunahme verwaschener neuro-
    psychologischer Herdsymptome mit dem Auftreten sog. “stehender”
    Symptome (z.B. “Grammophon-Symptom”) und anderer sprachlicher
    und nichtsprachlicher Manierismen und Stereotypien
   
Stadium III    Schwere, alle Leistungsbereiche erfassende Demenz   




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